[发明专利]碳环核苷及其医药用途和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及碳环核苷以及其医药上可接受的盐、用于制备此类化合物的过程、制备此类化合物时所用的中间体、包含此类化合物的医药组合物、以及此类化合物用于治疗炎症性皮肤病的用途，炎症性皮肤病包括但不限于银屑病、湿疹及脂溢性银屑病。

背景技术

当施用于患者时，上述碳环核苷及其医药上可接受的盐能够直接或间接产生抗炎化合物。这样一种化合物可以通过水解作用产生或可能为代谢产物。这些化合物因此可用于治疗银屑病和其他炎症性皮肤病。目前人们对发现上述疾病的新疗法深感兴趣。

在一个实施例中，本发明涉及用于治疗银屑病的化合物、医药组合物以及方法。银屑病是一种发生于皮肤上的慢性自身免疫性疾病。在银屑病中，错误的免疫信号导致皮肤的生长周期加速，但该疾病的确切原因尚未知。该领域的研究表明，表皮细胞增生加速以及过度增生与银屑病的发病有关系[Anderson et.al.,Pathogenesis of skin disease,67(1986)]。银屑病也被认为是一种炎症性皮肤病，其中中性粒细胞与银屑病病变有关联。而且，文献中也报导，银屑病斑块中花生四烯酸的水平要比正常组织中的高。花生四烯酸的代谢产物在银屑病中扮演重要角色，因为它们是血管扩张剂以及中性粒细胞的化学诱导剂。也已知，在银屑病病变中，应激引发的银屑病易感性相关RNA基因(Psoriasis Susceptibility-related RNA Gene Induced by Stress，PRINS)、12R-脂氧合酶及IL-20活性显著增加。文献中也记录了银屑病斑块中角蛋白细胞的增生增强。已经发现，在银屑病病变中，环腺苷酸(cAMP)水平降低，这可能会因为蛋白激酶激活降低而导致对细胞分化的调节减弱。这些研究进一步表明，银屑病并不仅仅是一种表皮疾病[Farber et.Al.,Psoriasis:a disease of the total skin.J.Am.Acad.Dermat.12,150(1985)；Powrie et.al.J.Cxp.Med.179,589(1994)]。

银屑病是一种常见病，据估计，全世界约3％的人口患有银屑病。仅在美国，就有约2.2％的人口患病。开发用于治疗此慢性病的新药物是一个值得奋斗的目标。已对锂、β受体阻滞剂、抗疟剂、皮质类固醇类及非类固醇类抗炎药等多种非特异性药物进行研究，以控制银屑病[Abel et.al.,J.Am.Acad.Dermatol.15,1007(1986)]，然而，市面上尚无针对此疾病的特异性药物。

目前商业上用于治疗银屑病的化合物具有一或多个缺点，包括副作用、缺乏足够的疗效以及给药方法不方便或不雅。因此，对于有效治疗药物的研究仍在继续。本发明涉及用于治疗银屑病和其他炎症性皮肤病的新的和有效的化合物。

已建立很好的用于评估治疗银屑病所用药物分子的功效的动物模型[Schon et.al.,Nature Med.3,183-188(1997)；Wrone-Smith et.al.,J.Clin.Invest.98,1878–1887(1996)；Christofidou-Solomidou et.al.,J.Am.Pathol.150,631-639(1997)；Nickoloff et.al.,J.Invest.Dermatol.108,539(1997)；Prens et.al.Clin.Dermatol.13,115-129(1995)；Carroll et.al.,Cell 83,957-968(1995)；Sundberg et.al.,Handbook of Mouse Mutations with Skin and Hair Abnormalities,253-268(1994)；Boehncke et.al.,Arch.Dermatol.Res.286,325-330(1994)and Boehncke et.al.,Nature379,777(1996)]。