[发明专利]噬菌体的P3作为淀粉样蛋白结合剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，其包含丝状噬菌体g3p蛋白、g3p的淀粉样蛋白结合片段以及g3p的结合淀粉样蛋白的突变体和变体，并涉及这样的组合物作为治疗剂用于降低与疾病有关的淀粉样蛋白负载的用途，所述疾病为诸如全身性和周围性淀粉样蛋白疾病、神经变性疾病包括神经变性Tau病变和传播性海绵状脑病(朊病毒相关的疾病)。也包括那些组合物用于预防与这些疾病有关的淀粉样蛋白负载的积累的用途，以及那些组合物作为诊断剂用于检测淀粉样蛋白和从而诊断这样的疾病的用途。

背景技术

丝状噬菌体M13和有关的丝状噬菌体已经表现出在蛋白错误折叠疾病的动物模型中的效用，并因此代表蛋白错误折叠疾病的潜在治疗剂类别。参见美国专利公开US 2011/0142803，通过引用整体并入本文。具体地，已经发现，丝状噬菌体具有介导已经在脑中形成的淀粉样蛋白的清除的能力。参见，例如，WO2006083795和WO2010060073，通过引用整体并入本文。

形成淀粉样蛋白的疾病的特征在于神经元变性和错误折叠的、聚集的蛋白在脑中的存在。这些错误折叠的和聚集的蛋白在不同的疾病中存在差异，但是在大多数情况下，它们具有结合刚果红染料并显示苹果绿双折射的交叉-β-折叠片结构。预期淀粉样蛋白的除去会减轻多种以淀粉样蛋白为特征的疾病、减慢所述疾病的进展、或甚至逆转与所述疾病有关的征状。

用于预防和/或逆转与形成淀粉样蛋白的疾病有关的病理学和/或征状的潜在治疗方案包括，例如，抑制淀粉样蛋白形成、促进淀粉样蛋白清除和抑制淀粉样蛋白聚集。参见，例如，Aguzzi&O-Connor,Nature Review Drug Discovery(2010)9:237-48。除去有毒寡聚体和/或阻止有毒寡聚体的形成，在形成淀粉样蛋白的疾病的治疗和预防中也可能是有益的。出处同上。

已知与错误折叠的和/或聚集的蛋白有关的神经变性疾病包括：阿尔茨海默氏病、帕金森病、朊病毒病、神经变性Tau病变、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓小脑性共济失调(SCA1)、(SCA3)、(SCA6)、(SCA7)、亨廷顿病、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、脊髓延髓肌肉萎缩症、遗传性脑淀粉样蛋白血管病、家族性淀粉样变性、额颞叶退化(FTLD)包括额颞叶痴呆、英国/丹麦痴呆和家族性脑病。其它疾病涉及周围的错误折叠的和/或聚集的蛋白—所以被称作周围性淀粉样变性。参见，例如，Chiti&Dobson,Annu Rev Biochem(2006)75:333-66；和Josephs等人,Acta Neuropathol(2011)122:137-153。对于预防和/或减少淀粉样蛋白聚集体形成(即，错误折叠的和/或聚集的蛋白)以治疗这些疾病或减轻这些疾病的征状或严重程度，存在巨大需求。

近年来，国立老龄研究所(National Institute on Aging)和阿尔茨海默氏病协会(Alzheimer’s Association)公布了诊断“所有原因”痴呆和阿尔茨海默氏病痴呆的标准。参见，McKhann等人,Alzheimer’s&Dementia,(2011)7(3):263-9。基于该指导，当行为或认知征状满足5个试验时，诊断为“所有原因”痴呆，所述试验包括，例如，干扰在工作时或在惯常活动时起作用的能力，和从以前的功能和执行水平的下降。所述试验包括病史采集和客观认知评估的组合。如本文中所述的，丝状噬菌体g3p蛋白、g3p的淀粉样蛋白结合片段和g3p的结合淀粉样蛋白的突变体和变体会结合淀粉样蛋白的发现，提供了用于诊断任何疾病或由淀粉样蛋白形成引起的痴呆(包括“所有原因”痴呆和阿尔茨海默氏病痴呆)的补充方法。