[发明专利]用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎

说明书

技术领域

本发明属于药理学和医学治疗领域，特别是治疗感染有丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)之患者的临床应用或方法。

背景技术

鉴定于1989年的丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒(flaviviridae)科的成员，其为球形、带包膜的正链RNA病毒[1-2]。HCV在过去的二十年中作为主要的病毒大流行而出现，世界人口的约3％被慢性地感染[3]。慢性HCV感染被定义为在大于6个月的时间中持久的、可检测的血清HCVRNA，肝功能测试中有或没有扰乱。相比之下，急性HCV感染中血清HCV RNA在6个月内清除。前瞻性研究已表明，60～85％的HCV感染者将发生慢性感染[2]。

存在六种不同的HCV基因型，它们在不同的地理区中盛行，其中基因型1在美国和欧洲是主要基因型(70％)，并且最耐受治疗[4]，接下来是基因型2和3(10％和20％)[5-7]。

现有HCV抗病毒药物伴随着有限的效力和显著的毒性。用聚乙二醇化干扰素α(PegIFNα)注射(皮下每周一次)和口服利巴韦林(ribavirin，RBV)联合治疗24至48周代表了标准医护(standard ofcare，SOC)，并且在多至80％的受基因型2和3感染之患者中诱导持续的病毒学应答(sustained virologic response，SVR，治疗停止后6个月检测不到HCV RNA)，但仅在50％的受基因型1感染之患者中诱导持续的病毒学应答[8-11]。该治疗方案伴随着多种副作用，包括抑郁-相关作用、嗜中性白细胞减少症(neutropenia)、血小板减少症(thrombocytopenia)、注射部位反应、关节痛、头痛、疲劳、肌痛、失眠、以及恶心。

伴随着慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)抗病毒治疗的每一次进步，在进行现有治疗之后未能清除病毒或复发的患者再次接受治疗，希望较新治疗如在首次接受治疗的患者中所建立的那样，较新治疗的较好效力也将扩展到他们。因此，复发或未能应答于6个月的干扰素(IFN)单药治疗的患者用较高剂量的IFN或经较长的持续时间[12，13]，以及随后用IFN与RBV的组合[14-17]再次进行治疗。后一研究在现有IFN复发者中建立了50％的持续病毒学应答(SVR)率[16，17]，在元分析(meta-analyses)中，在现有对IFN无应答者中建立了13％至15％的持续病毒学应答率[18，19]。虽然PegIFN-α+RBV已在首次接受治疗的患者中表现出较好的效力，但是在复发者中，只有32％至55％的患者获得了SVR，并且基因型1患者具有与其他患者相比较低的SVR率[20，21]，留下至少另外50％的其潜在疾病严重和威胁生命地进展的风险。此外，近来的试验表明，低剂量PegIFNα的较长疗程不降低患有CHC和晚期纤维化(有或没有硬化)之患者(其曾对SOC治疗无应答)疾病进展的速率[22]。

就对先前的标准IFN单药治疗疗程无应答者而言，用PEG-IFN加利巴韦林再治疗可以将应答频率提高至约20％；就对先前的标准IFN加利巴韦林疗程无应答者而言，用PEG-IFN加利巴韦林再治疗可以将应答频率提高至约10％。对再治疗之应答的预期在具有基因型1、肝硬化、高基线HCV RNA水平、以及为黑色人种的患者中较低。

鉴于受HCV基因型1感染之首次接受治疗的患者对现有治疗的不良SVR率，还鉴于受HCV感染之复发者和无应答者对现有治疗的不良SVR率，需要用于这些特定患者群体的更有效且毒性更低的治疗。

基于证据之实践的目的是提供由最佳的可用科学知识与临床经验的周到整合所指导的健康护理。该方法允许实施者明断地评估研究数据、临床指南、以及其他信息来源，以正确地确定临床问题，应用最高质量的介入，以及对未来改进的结果进行再评价。为此，由随机受控试验提供的结果作为可靠地告知健康护理实践的方式是根本。

为了提供受基于证据的医学所支持的治疗，本发明人设计并实施了用单独或组合的IFN-α5、IFN-α2b进行了随机受控试验。

I型干扰素是具有细胞因子活性的多肽家族，其最初借助于其在体外对细胞系之病毒感染的抑制活性而被发现(Pestka等，2004)。人I型干扰素包括不同IFN-α亚型和单一IFN-β的多基因家族。所有I型IFN在结构上相关，并且共有相同的IFN受体。