[发明专利]含有蛋白酶的药物组合物和治疗溶酶体贮积病的方法

说明书

技术领域

本发明涉及溶酶体贮积病领域。本发明还涉及用于溶酶体贮积病的酶替代疗法的组合物和方法。具体地，本发明提供了用于预防和/或治疗戈谢病（Gaucher's disease）的方法和组合物。

背景技术

溶酶体是一种细胞质细胞器，其功能为降解大分子例如蛋白质、多核苷酸、多糖和脂质。溶酶体围起一个酸性环境并含有催化生物大分子水解的水解酶。还发现溶酶体在经胞吞作用摄取分子中起重要作用。

当溶酶体蛋白缺乏或突变时，会发生溶酶体贮积病。在许多情况中，这种蛋白为酶，并且所述缺乏的酶的底物的异常沉着物在细胞中累积。在其他情况中，所述缺乏的蛋白涉及溶酶体酶的运输、翻译后加工或保护或激活。在其他情况中，所述缺乏的蛋白不是酶，而是存在于溶酶体内空间中或跨越溶酶体膜。这些蛋白中的某些的功能目前未知。在所述溶酶体贮积病中有广泛的临床异质性和生化异质性，所述溶酶体贮积病包括大多数脂质贮积病、黏多糖贮积症、黏脂贮积病和糖蛋白贮积病。目前大约有50种已知的溶酶体贮积病，包括尼曼－皮克（Niemann-Pick）病、法布里病（Fabry's disease）、戈谢病等。所述病症一般是进行性的，在儿童期或青少年期经常是致命的。遗传咨询在这些疾病的治疗中是重要的，具体的治疗例如酶替代疗法是有希望但昂贵的。通常对这些患者的护理主要是针对症状的。

溶酶体贮积病（LSD）是大约50种的一组遗传代谢疾病，其起因在于细胞缺乏特定溶酶体酶、受体靶、激活蛋白、膜蛋白或转运蛋白，这导致溶酶体中物质的致病性累积，造成底物的聚集，使得细胞和组织功能衰退。LSD的标志性特征是溶酶体中代谢物的异常累积，其导致在核周体中形成大量的膨胀溶酶体。治疗LSD的主要挑战（与治疗器官特异性酶病如肝特异性酶病相反）是需要反转多个单独组织中的溶酶体贮积病状。

溶酶体贮积病发生在大约1/5000至1/10000的活产儿中，显示出大量的临床异质性和生化异质性。大多数的溶酶体贮积病作为常染色体隐性病症遗传，但是两个伴X染色体的实例为黏多糖贮积症II型（MPS II）和法布里病。溶酶体贮积病的范围和严重度取决于累积的底物的类型和量，但是几乎所有病症是进行性的。大多数病症具有中枢神经系统表现和全身表现，然而某些仅影响中枢神经系统或神经系统之外的组织。许多溶酶体贮积病患者在幼儿期或儿童期死亡，存活到成人期的患者经常寿命缩短且病态明显。溶酶体病症的实例包括粘多糖（MPS）I-IX的代谢缺陷（黏多糖贮积症IH型、黏多糖贮积症IS型、黏多糖贮积症II型、黏多糖贮积症III型、黏多糖贮积症Ⅳ型、葡糖胺聚糖黏多糖病Ⅵ型、黏多糖累积病VII型（Sly diseases）、透明质酸酶缺乏症）、聚糖降解缺陷的天冬氨酰基葡萄糖胺尿、岩藻糖苷贮积症、甘露糖苷贮积症、葡萄糖鞘脂辛德勒（Schindler）病、黏脂病I型、糖原降解缺陷（糖原贮积症Ⅱ型）、球形三脂酰基鞘鞍醇降解缺陷（法布里病）、脂质降解缺陷（法伯（Farber）病）、戈谢病（鞘脂质组分1-3型）GM-1神经节苷脂贮积症、GM2-神经节苷脂贮积症（泰-萨克斯病、GM2神经节苷脂贮积症变异型O、GM2激活病）、克拉伯病、异染性脑白质营养不良、尼曼－皮克病（A型或B型）、致密性成骨不全症、脂褐素降解或转运缺陷导致的蜡样脂褐质沉积症（具有不同胆固醇、胆固醇酯或缺陷的多种类型，一些还未知）、胆固醇酯贮积疾病以及其他复脂贮积疾病、尼曼－皮克病C型、酸性脂酶缺乏症、多种溶酶体硫酸酯酶缺乏、半乳糖唾液酸苷贮积症、黏脂贮积病I型、III型和IV型、胱氨酸贮积症、唾液酸贮积症、马里内斯科-舍格伦（Marinesco-Sjogren）综合征、海-普二氏（Hermansky-Pudlak）综合征（几种形式）、白细胞异常色素减退综合征（Chediak-Higashi syndrome）和糖原贮积病ⅡB型（Danon disease）。

戈谢病是最普遍的溶酶体贮积病，其是由于所有组织中的葡糖脑苷脂酶（GC;EC3.2.1.45）缺乏。这种酶缺乏导致包括肝、脾、肺和骨髓的网状内皮系统中载脂巨噬细胞（称为戈谢细胞）中葡糖苷酯酰鞘氨醇的累积。戈谢病已被分类为三种主要的表型：1型，非神经型；2型，急性婴儿神经型；和3型，慢性神经型。1型戈谢病的疾病严重度谱宽。儿童和成人可以无症状或可以具有严重衰弱的症状，包括骨骼退化、贫血、血小板减少和肝脾大。