[发明专利]一种多西他赛注射液组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，特别涉及一种安全的、稳定的多西他赛注射液组合物及其制备方法。

背景技术

多西他赛（英文名Docetaxel），化学名称为：[2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR’,βS’),11α,12α,12aα,12bα）]-β-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羰基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b-十二氢-4, 6, 11-三羟基-4a, 8, 13, 13-四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3, 4]苯并[1, 2-b]氧杂丁环-9-基]酯。化学结构式:

多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。

具体适应症如下：

乳腺癌

1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。

2.多西他赛联合曲妥珠单抗，用于HER2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗，此类患者先期未接受过转移性癌症化疗。

3.多西他赛联合阿霉素及环磷胺用于淋巴结阳性的乳腺癌患者术后复制化疗。

非小细胞肺癌

适用于局部晚期或转移性非小细胞癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败。

前列腺癌

多西他赛联合强的松或强的松龙用于治疗激素难治性转移性前列腺癌。

本药品开发的较早，早在1992年已在美国上市，1996年进入我国，目前已经在许多国家上市。由于进入体内循环时降解快，使用时剂量较大，副作用较多。

但是由于多西他赛难溶水中，必须加入增溶剂聚山梨酯80，满足临床给药的要求。国内上市多西他赛注射液需在温度（2~8℃）贮藏，有效期24个月。产品运输、产储和使用很不方便。聚山梨酯80作为难溶性药物增溶剂临床使用过程中常放生溶血和过敏的不良反应，给临床使用带来不安全的隐患，聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol HS15）是一种由BASF公司研发的增溶剂，符合现代增溶剂的标准，且已经通过注射药物验证，该产品已经被收录在德国药典中。

本发明通过研究发现：以一定量聚乙二醇硬脂酸酯15做为増溶剂和稳定剂，替代聚山梨酯80，从而使产品化学稳定性显著增加，减少聚山梨酯80的不良反应的发生，有力保证了临床安全性，并可在常规温度（2~25℃）下贮藏期从原有的24个月延长至36个月，产品质量仍符合国家药品标准，并且在多西他赛注射液制备工艺中首次采用了旋转水浴灭菌（经验证灭菌F₀值大于12，为过度杀灭法），大幅度提高药品临床使用安全性。

为了克服现有市售产品的缺点，得到更加安全、稳定的多西他赛注射液处方和制备方法，我们对多西他赛注射液处方和制备方法进行了认真研究。采用单因素设计法，对多西他赛注射液所用增溶剂和稳定剂聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol HS15）的使用进行了考察（并与市售制剂处方对比）。以不同增溶剂比例制备的多西他赛注射液通过对产品的性状，pH值及多西他赛降解率为评价指标，优选增溶剂比例，制备出能够达到上述目的的制剂，从而完成本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种质量稳定，安全可靠的多西他赛注射液。

以下对本发明进行详细地说明。

本发明提供的多西他赛注射液是以多西他赛为活性成分，无水乙醇为溶剂、聚乙二醇硬脂酸酯15为增溶剂和稳定剂、用无水枸橼酸作为pH调节剂制备而成。

为此，本发明提供一种多西他赛注射液组合物，其组成如下：

主药多西他赛其浓度范围是20~60mg/ml；

主药与溶剂无水乙醇的比例范围为1:1~1：50（g/ml）

主药与聚乙二醇硬脂酸酯15的比例，其比例范围为1:1~1：50（g/ml）；

pH调节剂无水枸橼酸，用其调节溶液pH的范围是3至4.5；

最优选的多西他赛尔注射液组合物，其处方组成如下：

主药多西他赛其浓度是20mg/ml或40mg/ml；

主药与溶剂无水乙醇的比例范围分别为1：25（g/ml）；

主药与聚乙二醇硬脂酸酯15的比例范围分别为1：25（g/ml）；