[发明专利]一种度他雄胺自微乳组合物及其制备方法

说明书

 

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种度他雄胺自微乳组合物及其口服制剂，该组合物包括重量百分比的度他雄胺0.05%-0.3%、油 5%-75%、乳化剂 20%-60%、助乳化剂 4%-50%，其乳滴平均粒径为10-100nm。

技术背景

度他雄胺的化学名称：（5α,17β）-（2,5-双（三氟甲基）苯基）-3-氧-4-氮杂-雄甾-1-烯-17-甲酰胺，其化学结构式为：

度他雄胺是第2代5α还原酶抑制药，由葛兰素公司研究开发，2002年l0月10日由美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市，商品名 Avodart，在欧洲市场的商品名为 Avolve。临床上主要用于前列腺肥大、男性脱发、脂溢性脱发、遗传性脱发的治疗，是目前第一种也是唯一一种同时抑制I型和Ⅱ型5α还原酶的药物，与其他的5α-还原酶抑制剂相比，度他雄胺的双重作用在临床上被证明是有益的。在中国，5α-还原酶抑制剂和雄性激素受体拮抗剂在抗前列腺增生市场中约占据了一半的份额。尽管如此，由于度他雄胺几乎不溶于水，受其理化性质限制，其制剂生物利用度不高，因此开发新型的度他雄胺制剂是十分必要的。

上市的度他雄胺剂型为软胶囊，商品名为AVODART ，是将度他雄胺溶解在辛酸单/二甘油酯中与丁羟甲苯的混合物中，再灌装入软胶囊中而得。但其溶出度不高。

KR100962447，公开了一种自乳化的固态化乳剂，由1份重量的度他雄胺、20-30重量份的选自HPMC、PVP K17、HPC和 HEC的水溶性聚合，10-20重量份的选自蔗糖棕榈酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠等的表面活性剂，40-60重量份的油，该油选自大豆油、辛酸甘油三酯、丙烯醇辛酸酯制得自乳脂剂，再加入填充剂和崩解剂制得固态化制剂，如片剂等。该处方不利于控制乳滴粒径，对提高度他雄胺溶出度作用有限，在有表面活性剂的溶出液中的溶出度与上市的Avodart相当，并且制备工艺复杂，制约技术的工业化运用。

KR101055412 公开一种度他雄胺自乳化的固化组合物（片剂），由第一包衣溶液和第二包衣溶液及油、表面活性剂、稳定化剂组成，其中第一包衣溶液包含有度他雄胺、吸附剂、药用辅料、水溶性聚合物和水不溶性聚合的混合物组成，第二包衣液包含水不溶出性聚合物，其制备方法是将度他雄胺、油、表面活性剂、稳定化剂溶于有机溶剂中，加入吸附剂和药用辅料混合形成固化制剂，然后用第一包衣液和第二包衣液分别对固化制剂进行包衣，制得包衣片。该处方不利于控制乳滴粒径，限制了度他雄胺溶出度的提高，在有表面活性剂的溶出液中的溶出度与上市的Avodart相当，并且制备工艺复杂。

自微乳药物传递系统(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)系由油相、乳化剂和助乳化剂组成的均一透明，在环境温度和温和搅拌下，遇水自微乳化形成O/W型。与普通乳剂相比，SMEDDS物理性质更稳定，易于制备。口服后形成精细微乳，其优势主要有：1）在胃肠道条件下自发形成微乳；2）对难溶性或脂溶性药物具有较高的增溶能力；3）能够过滤除菌，可作为静脉给药制剂；4）较高的物理稳定性；5)填充到硬胶囊或软胶囊中，制备工艺简单，容易大生产。

自微乳药物传递系统具有提高生物利用度的潜在优势，但与具体活性化合物理化性质、生物药剂学性质、处方组成有关，因此，难溶药物自微乳药物传递系统是药剂学研究的前沿和难点领域。本发明将难溶性药物度他度雄胺成制备成平均粒径较小，粒度分布均匀的自微乳，解决度他雄胺溶出困难，生物利用度低等的问题，使在降低度他雄胺用量情况下，仍保持有效血药浓度，减小度他雄胺副作用带来了可能。

发明内容

本发明的目的提供了一种度他雄胺自微乳组合物，包括：

度他雄胺     0.05%-0.3%

油 相        5%-75%

乳化剂       20%-60%

助乳化剂     4%-50% ，

其中百分比均为重量百分比。