[发明专利]依达拉奉多晶型物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及伊达拉奉(Edaravone)（3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）的新颖结晶多晶型物及其制备方法，尤其涉及稳定的含两个结晶水的Ⅱ晶型和无水依达拉奉的Ⅲ晶型及其制备方法。 

背景技术

依达拉奉，化学名称为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5-酮，分子式：C₁₀H₁₀N₂O；分子量：174.20，结构式为：

依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少。它的主要研究机理是通过清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

文献Justus LiebigsAnn Chem.,1987,238:137; Ber Dtsch. Chem. Ges., 1983,16:2597和专利US4857542、CN102127020、CN10830852等报道了依达拉奉的合成方法，专利JP2009143902、JP201004782、JP2008280253和CN102204908等则报道了制剂工艺。到目前为止关于依达拉奉晶型的文献报道有中国专利CN102060771和Acta Cryst. E, 2008,64:01924, 但这两篇文献报道的其实是同一个晶型，即具有相同的晶体结构和X射线特征衍射谱线等。

许多化合物可以以不同晶型或多晶型物的形式存在，它们具有不同的物理、化学和光谱特性。例如，同一化合物的某些晶型可能比其它晶型更易溶于特定溶剂、流动性更好，或者可能更易于被压缩，参见，例如， Knapman, K. Morden Drug Discoveries, 2000,53; Dimartino P.等，J. Thermal Anal., 1997.48:447-458。对于药物而言，某些固体形式相比于其它形式更易于被生物利用，同时在某些制备、储存和生物条件下可能更加稳定。因此，发现药物的新多晶型物可提供许多好处。本发明提供了此定义为形式Ⅱ、Ⅲ的所述化合物的多晶型物，及它们的制备方法。

 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于通过对依达拉奉制备方法的研究，获得稳定性好的结晶型依达拉奉，以及宜于实现工业化的制备方法。

本发明提供一种稳定的依达拉奉Ⅱ晶型。

本发明所述的稳定的依达拉奉Ⅱ晶型，其热重谱图显示在室温至120℃范围内，其失重率为13.9%，说明结构中含2份结晶水（见图1）；其差热谱图(DSC)显示，在48.5℃和68.3℃处有两个较大的吸热峰；熔融分解温度为129.1℃（峰顶值）（见图2）。

本发明依达拉奉Ⅱ晶型的X射线粉末衍射图（见图3），该图用Rigaku D/Max-2550 PC测得，以衍射峰的位置（2θ，以度表示）、晶面间距d（以?表示），峰的强度I/I₀ (以百分比%表示)见表1 

表1   依达拉奉Ⅱ晶型的X-粉末衍射的特征衍射谱线 

依达拉奉晶型Ⅱ，在296K下用单晶X衍射衍射分析并确定了晶体结构。晶胞参数见表2；原子坐标、各原子间的键长、各原子间的键角分别见表3、4、5；晶体结构见附图3-4。

根据这些结晶学数据证明：Ⅱ晶型的晶体结构包含一个依达拉奉分子和2分子水。结构中的一份水与依达拉奉分子中的羰基氧有强的分子内氢键作用,而两个水分子之间则通过分子间氢键相连接（表6为相应的氢键表），因此Ⅱ晶型中所包含的这两个水分子具有较高的稳定性,也表明Ⅱ晶型为含水合物晶型。

表2

依达拉奉Ⅱ晶型的晶系、空间群和晶胞参数

表3

依达拉奉Ⅱ晶型的原子坐标和温度因子