[发明专利]全-6-(3’S-四氢异喹啉-3’-甲酰氨基)-6-脱氧-β-环糊精的制备及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种人工合成的化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种对β-环糊精进行修饰而得到的化合物，本发明还涉及该化合物的制备方法以及该化合物在制备作为抗血栓剂中的应用。

背景技术

近年来，我国人口老龄化程度日益加剧，血栓性疾病发生率不断上升。尽管抗血栓药物包括抗血小板类药物、抗凝血药物和溶血栓药三大类药物在开发应用和临床治疗方面都取得了很大进展，但是发展更安全有效、高生物利用度的自主品牌的新型抗血栓候选药物仍是当前新药研发的热点之一。四氢异喹啉类生物碱有着细胞毒活性、抗菌活性、抗疟疾、磷酸酶PTP1B抑制性能、增强氯化物转移、抗血小板聚集等广泛的生物学性能。其中一类四氢异喹啉生物碱类化合物可以通过靶向阻断β-肾上腺素/α₂肾上腺素和凝血噁烷A₂/前列腺素H₂受体体系表现出抗血小板聚集活性。

环糊精是D-型吡喃葡萄糖以1，4-苷键首尾相连的环状分子，具有疏水的内腔和亲水的外壁。其亲水外壁的羟基可以被选择性修饰。通过共价键的方法将药物分子偶联到环糊精的边臂上，可以延缓药物在体内的释放。天然环糊精的主面和侧面羟基可以被各种基团选择修饰生成功能性环糊精衍生物。将七个四氢异喹啉羧酸通过共价键偶联到环糊精主面边臂上形成七取代环糊精一直是药物合成化学追求而没有实现的目标化之一。本发明采取独特的技术制备得到七个四氢异喹啉羧酸通过共价键偶联到环糊精主面边臂上形成七取代环糊精，使得不仅能够构建具有囊状结构的药物载体，而且通过多个药效团对同病变位点的多价作用可以增加载药量并提高药物在血浆中的稳定性和药效。

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是，提供一种化学名称为全-6-(3’S-四氢异喹啉-3’-甲酰基氨基)-6-脱氧-β-环糊精的化合物，其结构式如下：

本发明所要解决的第二个技术问题是，提供全-6-(3’S-四氢异喹啉-3’-甲酰基氨基)-6-脱氧-β-环糊精的制备方法，该方法包括：

1)在浓盐酸存在下，L-苯丙氨酸与甲醛在加热回流下反应成为3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(THIQA)；

2)在二氧六环存在下，步骤1所得的产物与二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)在室温下反应，转化成为N-Boc-3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；

3)在无水DMF存在下，用三苯基磷和碘单质与β-环糊精反应，使β-环糊精上七个六位上的羟基转化成为七个碘取代的化合物；

4)在无水DMF存在下，用NaN₃将七碘取代的β-环糊精转化成为七个叠氮基取代的β-环糊精；

5)在无水DMF存在下，用三苯基磷和浓氨水将七个叠氮基取代的β-环糊精还原成为七个氨基修饰的β-环糊精；

6)在无水DMF存在下，N-Boc-3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸与七个氨基修饰的β-环糊精缩合成为全-6-(2-N-Boc 3’S-四氢异喹啉-3’-甲酰基氨基)-6-脱氧-β-环糊精。

7)三氟醋酸(TFA)存在下，全-6-(2-N-Boc-3’S-四氢异喹啉-3’-甲酰基氨基)-6-脱氧-β-环糊精脱除保护基团Boc得到目标化合物全-6-(3’S-四氢异喹啉-3’-甲酰基氨基)-6-脱氧-β-环糊精。

该制备方法可以用图1的合成路线概括。

本发明所要解决的第三个技术问题是，提供了该化合物在制备抗血小板聚集剂中的应用。

本发明所要解决的第四个技术问题是，提供了该化合物在制备抗血栓剂中的应用。

本发明所要解决的第五个技术问题是，在健康小鼠评价本发明化合物的急毒性质。

本发明选用七个四氢异喹啉羧酸修饰的β-环糊精做为抗血小板和抗血栓剂，通过环糊精空腔携带的七个四氢异喹啉羧酸对病变位点的协同作用，显著提高了四氢异喹啉羧酸的体外抑制血小板聚集的能力和体内抗血栓活性。

附图说明

图1为本发明全-6-(3’S-四氢异喹啉-3’-甲酰基氨基)-6-脱氧-β-环糊精的合成路线。

具体实施方式

以下结合附图、实施例和试验数据，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。

实施例1制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(1)(THIQA)