[发明专利]一种新化合物、其药物组合物、其制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明属药物领域，具体涉及一种齐墩果酸氨基葡萄糖苷及其药学上可接受的盐，还公开了它们在降压、抗肿瘤、保肝及降血脂等方面的用途。

背景技术

大多数天然来源的成分分布广泛、结构多样、活性显著，对其进行结构修饰、改造和全合成，一直是新药研发的一个主要思路。

以齐墩果酸(oleanolic acid，OA)为代表的齐墩果烷型五环三萜类化合物，作为天然产物中最丰富的一个成份之一，其在保肝、抗炎、免疫抑制、降血脂、降血糖、抗癌、抗溃疡及心血管等方面的活性都有大量的报道(Neoplasma，2004，51，327-333)。目前，主要有上市的齐墩果酸片剂作为保肝抗炎药物，治疗急性肝炎和慢性肝炎，疗效较好。近年来研究发现，齐墩果酸还能抑制肿瘤新生血管的生成，阻止肿瘤细胞的侵袭及转移等作用(Neoplasma，2004，51，327-333)，对于肿瘤的发生及发展都具有一定的抑制作用，是三菇类化合物中效果非常明显的一类。但由于齐墩果酸的脂溶性极强，水溶性差，生物利用度低等缺点，因而影响了它的药效发挥。

目前，基于天然产物的结构修饰是天然药物化学研究的热点之一。齐墩果酸许多的衍生物正在开发，其结构修饰主要集中在3-位羟基、C₁₂-C₁₃位双键和28-位羧基的修饰，天然的齐墩果酸皂苷从结构上分为三个系列：3-单糖链皂苷，28-糖链皂苷及3，28-双糖链皂苷。其中，抗肿瘤活性较好的多是3-单糖链齐墩果酸皂苷。为获得高活性齐墩果酸皂苷药物候选分子，已有文献报道(中国海洋大学学报，2005，35(4)，635-640)在3-位用多种单糖(葡萄糖、半乳糖、木糖、阿拉伯糖等)对齐墩果酸进行结构修饰，制备各种齐墩果酸皂苷。然而，体外抗肿瘤活性筛选试验表明，大多数化合物对小鼠自血病细胞株(P388)和人肺腺癌细胞株(A549)无效，仅有连有半乳糖和阿拉伯糖的齐墩果酸皂苷对两种肿瘤细胞均表现出比较弱效果(但不足以表明其已较母体化合物有更强的抗肿瘤效果)，说明不同的糖基对抗肿瘤活性影响不同，糖链结构对活性影响潜在规律研究尚在进行中，目前，具有优异生物活性、且能应用于临床的齐墩果酸衍生物还没出现。为了进一步寻找高效低毒的齐墩果酸衍生物，弄清其在生物体内的作用机理和作用靶点，对齐墩果酸进行结构修饰方面的探索依然是一项十分有价值和前景的研究工作，而对齐墩果酸以增强水溶性、提高生物利用度为目的的结构改造，将是非常必要和有意义的。

发明内容

本发明目的在于提供一种能增强水溶性、提高生物利用度的齐墩果酸衍生物，得到一种新化合物。

本发明提供一种如式I所示的齐墩果酸氨基葡萄糖苷或式II所示其药学上可接受的盐。

式I

式II

所述药理学上可接受的盐包括：无机酸盐如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；具有低级烷基磺酸的盐，如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸等；具有芳基磺酸的盐，如苯磺酸或对甲苯磺酸等；具有有机羧酸的盐，如乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、酒石酸、草酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、乳酸及柠檬酸等；碱金属盐有钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、锂盐；及铵盐等。

本发明上述化合物中，优选为硫酸盐、钾盐及钠盐；最优选为钾盐。

本发明部分优选的式(I)化合物的盐具体结构及代号如下：

本发明涉及的另一方面是，一种齐墩果酸氨基葡萄糖苷衍生物或其药学上可接受的盐在降压方面的用途。

本发明涉及的另一方面是，一种齐墩果酸氨基葡萄糖苷衍生物或其药学上可接受的盐在抗肿瘤方面的用途。如上所述的肿瘤指人肿瘤疾病，包括但不限于肝肿瘤、肺肿瘤、胃肿瘤等。

本发明涉及的另一方面是，一种齐墩果酸氨基葡萄糖苷衍生物或其药学上可接受的盐在保肝方面的用途。

本发明涉及的另一方面是，一种齐墩果酸氨基葡萄糖苷衍生物或其药学上可接受的盐在降血脂方面的用途。

本发明另一方面还提供齐墩果酸氨基葡萄糖苷的制备方法，包括以下步骤：

(1)盐酸氨基葡萄糖与醋酐反应制得式2所示乙酰化中间体；

(2)式2所示乙酰化中间体引入邻苯二甲酸酐保护基得到式3所示中间体；

(3)在醋酸肼的条件下，将式3所示中间体的1-位选择性脱掉乙酰基形成式4所示中间体；