[发明专利]一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药发明领域，具体涉及蓝萼甲素(glaucocalyxin A，GLA)的缩醛(酮)化衍生物，还涉及该衍生物的制备方法及应用。

背景技术

恶性肿瘤是当前危害人类生命和健康的严重疾病之一，据世界卫生组织(WTO)统计，全世界每年约有600万人被其夺去生命，并把1000万人置于死亡边缘，其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，仅次于心血管疾病。我国癌症死亡人数从70年代约70万人，到现在发病人数在120万左右，死亡增至约90万人，且仍呈现急剧上升趋势。

到目前为止，化疗是肿瘤综合治疗主要手段之一，抗癌药物研究一直受到各国政府，大型制药企业及广大医药研究工作者的重视。但是，现有抗肿瘤药大多数是化学合成药，存在着毒副作用大、易产生耐药性等问题。因此，从自然界中寻找高效低毒的天然抗癌肿瘤活性化合物并进行结构改造合成其衍生物，成为当前抗肿瘤药物研究的重要趋势。

唇形科(Labiatae)香茶菜属(Isodon)植物资源丰富，种类繁多，广泛分布于亚洲东部和非洲西部，在我国约有90余种，除新疆、青海及内蒙古外，几乎遍布全国，该属植物具有清热解毒、活血化瘀的功效，可用于抗菌消炎、抗肿瘤、治疗各种肝炎等。

蓝萼甲素(glaucocalyxin A，GLA)，化学名称为：(5β，7α，9β，10α)-7，14-二羟基贝壳杉-16-烯-3，15-二酮；又名leukamenin F，分子式为C₂₀H₂₈O₄，分子量：332.43，CAS登记号：79498-31-0，密度：1.22g/cm³，熔点：513.4℃，易溶于甲醇、乙醇。

蓝萼甲素(glaucocalyxinA，GLA)是唇形科香茶菜属药用植物蓝萼香茶菜(Isodon japonica var.glaucocalyx)的主要药效成分，1981年许云龙等人(许云龙，孙西昌，孙汉董.云南植物研究.1981，3(03)：1-3)首次从蓝萼香茶菜中分离得到蓝萼甲素，并用波谱方法鉴定了其结构。

蓝萼甲素在蓝萼香茶菜的干燥叶子中含量高达1.03％[张元桐，沙东旭，沙明等.中国中药杂志，1991，16(11)：679]。其结构与冬凌草甲素(oridonin)类似，属于对映-贝壳杉烷类二萜，且结构中也具有类似冬凌草甲素的抗肿瘤药效基团α，β-不饱和环戊酮结构单元。体内外抗肿瘤实验表明，其对多种人癌瘤细胞株如CE-1、U87、A549、MCF-7、Hela、K562、Hep G2、NCI-H460、KB、JEG-3、K562、HL-60等具有显著的抑制增殖作用，特别对非激素依赖性前列腺癌(DU-145)、直肠癌(Lovo)细胞最为敏感，抗瘤谱广；能抑制Lewis肺癌、S180实体型以及HCA实体型等实体瘤的生长，明显增加荷腹水型S180腹水型和荷HCA腹水型小鼠的生命延长率，其抗肿瘤的强弱呈剂量依赖关系。2011年最新文献[Li Wen Gao，Jian Zhang，Wen Hua Yang，Bin Wang，Jian Wen Wang.Toxicology in Vitro 2011，25：51-63]报道了蓝萼甲素通过线粒体-调节死亡途径诱导凋亡，抑制人早幼粒白血病细胞增殖，是一种很有前景的具有抗肿瘤活性的先导化合物。

但是，蓝萼甲素，极性小，水溶性差，不适合直接作为药物给药；体外具有较强的抗肿瘤作用，但体内需要大剂量长时间才能产生药效。药物在体内消除快、半衰期短、生物利用度低，尚不能直接作为药物使用。因此在保留药效基团α，β-不饱和环戊酮的前提下，对其7位和14位羟基进行结构修饰，合成抗肿瘤药效更强的衍生物，是一条解决其作为药物存在的缺陷的有效途径。

已有中国专利申请200910056458.8(公开号为CN 101993359A)、200910056457.3(公开号为CN 101993370A)、200910056459.2(公开号为CN 101993373A)报道了其7位和14位羟基的脂肪酸和芳香酸酯、二元酸酯及多肽类修饰。但7位和14位两个羟基均可酯化，可能有2个一取代产物和一个二取代产物，产物复杂。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一类对肿瘤细胞增殖具有良好抑制活性、结构修饰的蓝萼甲素的缩醛(酮)化衍生物，解决其极性小、难溶于水、半衰期短、体内消除快等缺陷，作为治疗癌症的药物使用。

本发明提供的一种蓝萼甲素的缩醛(酮)化衍生物，如通式I所示：