[发明专利]替米沙坦组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及替米沙坦组合物，其特征是一种替米沙坦与β-环糊精和/或羟丙-β-环糊精的组合物及用于制备替米沙坦单方口服制剂及替米沙坦与其它药物组成的各种复方口服制剂，如片剂、胶囊剂。

背景技术

替米沙坦为化学名称是4’-[2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸，具有以下结构：

替米沙坦是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT₁型）拮抗剂，主治原发性高血压。它可单独使用，也可以和其它抗高血压药物如氢氯噻嗪或苯磺酸氨氯地平联合使用。

替米沙坦几乎不溶于水(仅能溶解0.09μg/mL)，在人工胃液(0.1mol/L盐酸水溶液)中仅能溶解0.52mg/mL，在人工肠液(pH7.5磷酸盐水溶液)中仅能溶解0.29μg/mL ，在胃、肠道中，单纯的替米沙坦溶解度很小，为了解决替米沙坦在胃、肠道中溶解性较小的问题，目前文献报道有两种方法：一是将替米沙坦与碱性物质(如氢氧化钠、葡甲胺等)在水或乙醇水溶液中反应将替米沙坦转化成溶于水的替米沙坦盐，然后喷雾干燥而得碱性较大的替米沙坦钠盐，再添加其它辅料制成制剂，其在水和肠液中易溶解，但在胃液中又会与胃酸反应转化成替米沙坦析出，影响吸收；另一种方法是将替米沙坦与碱性物质，如氢氧化钠、葡甲胺等混合制粒再制成制剂，如片剂、胶囊剂等，其制剂在水和肠液中转化成替米沙坦钠盐溶解，但在胃液中由于胃酸中和了制剂中的碱性物质，其在胃液中溶解度仍较小。第一种方法制备替米沙坦钠盐的工艺复杂，而且替米沙坦钠盐碱性较强，并且引湿性强；第二种方法直接加入氢氧化钠等碱性物质混合制成制剂，氢氧化钠等碱性物质碱性更强，且吸湿性也强；两种方法对生产、存储、包装的要求非常高，并且制剂中均含有碱性较强的物质，口服率先进入胃部，制剂中的碱性物质不仅会对酸性环境的胃产生刺激，而且上述两种方法制成的制剂在胃液中溶解度均较小，不利于替米沙坦在胃部的吸收；并且上述两种方法中均含有碱性物质，不能直接与对碱性物质不稳定的其它药物如氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平混合制粒制成制剂，均需分开制粒制成双层片或包芯片，或者分别制粒或分别制成微丸再混合装胶囊，工艺复杂。迄今为止，所有文献报道的替米沙坦制剂处方中均含有碱性物质，通过替米沙坦与碱性物质形成盐增加其溶解度和溶出度。

本发明的目的是提供一种替米沙坦组合物及其用途，它可以显著增加替米沙坦在人工胃液中的溶解度，且本组合物不含碱性物质，可直接与对碱不稳定的药物混合按常规制剂工艺制成各种复方制剂。

本发明的技术解决方案是这样的，替米沙坦组合物为替米沙坦与β-环糊精和/或羟丙-β-环糊精的药物组合物，所述替米沙坦与β-环糊精的比例为：1:1～1:10，所述替米沙坦与羟丙-β-环糊精的比例为：1:1～1:10，所述替米沙坦与β-环糊精和羟丙-β-环糊精的比例为：1:0.5:0.5～1:5:5。

以上所述替米沙坦与β-环糊精的比例为：1:2～1:3，所述替米沙坦与羟丙-β-环糊精的比例为：1:2.5～1:4，所述替米沙坦与β-环糊精和羟丙-β-环糊精的比例为：1:1:1～1:2:2。

本发明所述替米沙坦组合物用于制备替米沙坦口服制剂，包括片剂、胶囊剂，或者所述替米沙坦组合物用于与氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平制备复方口服制剂，包括复方口服片剂、复方口服胶囊剂。

以上本发明所述替米沙坦组合物用于与氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平制备的复方口服制剂有替米沙坦氢氯噻嗪片剂与胶囊剂，替米沙坦与苯磺酸氨氯地平片剂与胶囊剂。

本发明的替米沙坦与β-环糊精和／或羟丙-β-环糊精组合物，对替米沙坦在水和人工肠液中的增溶作用不明显，本发明的关键技术在于提供了一种含有替米沙坦和β-环糊精和/或羟丙-β-环糊精的药物组合物能显著增加替米沙坦在0.1mol/L盐酸水溶液(人工胃液)中的溶解度，本组合物不含碱性物质，可直接与对碱不稳定的药物如氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平等添加相应的辅料混合按常规口服制剂工艺制成各种口服替米沙坦复方制剂，如替米沙坦氢氯噻嗪片、替米沙坦氢氯噻嗪胶囊、替米沙坦苯磺酸氨氯地平片、替米沙坦苯磺酸氨氯地平胶囊，使用本组合物添加相应的辅料按常规制剂工艺制成的各种替米沙坦单方或复方口服制剂，替米沙坦在人工胃液中的溶出度显著增加。