[发明专利]一种青蒿素或其衍生物的缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种青蒿素或其衍生物的缓释制剂及其制备方法。

背景技术

中国从70年代开始，针对疟疾的治疗药物进行了大量的研究，最终发现了治疗效果极佳的青蒿素单体药物。在青蒿素的基础上，又成功研制开发了青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素。青蒿素类药物的作用机理虽然还没有完全明确，但在实际的应用研究上已体现出了价值。以其优良的抗疟效果为例，其作用机理一般认为是血液中亚铁离子催化了其过氧桥的断裂，产生了有机自由基和活性氧，这些物质与疟原虫的蛋白质形成共价加合物，使得疟原虫死亡。近年来的研究发现，除了优良的抗疟效果，青蒿素在抗血吸虫、避孕、抗癌、免疫调节方面都有一定的作用，特别在临床上针对红斑狼疮进行的治疗已有研究。红斑狼疮在中国的发病率达到了70/10万，特别在育龄期女性中的发病率更高。从红斑狼疮发病因素来讲，至今病因不明。人们从临床研究上发现，只是从基础和它的发生可能与遗传因素，人体内性激素水平高低，以及人体所处的某些环境因素包括感染、日光照射、食物改变、药物作用等有关。上述这些因素可能还有很多未知因素的共同作用，降低了人体的免疫耐受性，使人体的免疫功能发生紊乱，才形成了这种自身免疫性疾病。红斑狼疮一般的治疗多使用非甾体抗炎药、抗疟药、免疫抑制剂、糖皮质激素等进行综合治疗，这些药物往往有比较大的副作用，中国专利CN1116036C公开了一种治疗红斑狼疮和光敏性疾病的含双氢青蒿素的药物组合物，该药物组合物的疗效明显，而且具有双向免疫调节机制，毒副作用小得多。

青蒿素及其衍生物虽然是安全有效的治疗红斑狼疮的药物，但是其代谢快、半衰期非常短，这对于红斑狼疮的治疗来讲是非常不利的。红斑狼疮好发于中青年女性，而且红斑狼疮发病时大都在颜面部或其他相关部位反复出现顽固性难治的皮肤损害，有的还在红斑基础上出现萎缩，瘢痕，素色改变等，使面部变形，严重毁容，因此患者一般都有巨大的精神压力，由于青蒿素类药物短暂的半衰期，制成普通制剂后必然需要频繁的服药，势必导致患者耐受性的大大降低，巨大的精神压力极大地影响了药物的疗效。因此，将青蒿素类药物设计成普通制剂治疗红斑狼疮是不科学的，从红斑狼疮的治疗上将青蒿素类药物设计成缓释制剂显然是非常必要的，不仅病人的耐受性大大提高，同时血药浓度相对更加平稳，更好地发挥疗效。目前在药物制剂领域比较成熟的缓释技术一般包括了骨架片技术、膜控缓释技术、渗透泵技术。骨架片技术是将药物和某些高分子材料混合均匀后压片，药物和骨架材料混合均匀后分散在片中，在药物释放的过程中，骨架材料形成有一定强度的骨架，通过骨架材料的缓慢溶蚀、溶解或者药物溶解后形成的渗透压差来达到缓慢释放药物的目的。骨架片缓释技术工艺条件相对简单，容易生产放大，体外控制比较准确，但是骨架片技术容易受到体内因素的影响，个体间、饭前、饭后的生物利用度可能都会有较大的不同。膜控缓释技术是将药物和其他辅料制成一个核心，外面包上一种水不溶或者部分水溶的高分子材料，形成一层缓释膜。药物在核心里面溶解后，通过渗透压差或者内外药物的浓度差，向膜外缓慢释放药物，达到缓释的效果。膜控技术制成的缓释制剂体内差异一般较小，释放不受食物的影响，但是膜控技术一般需要活性成分有良好的溶解度，否则释放可能不完全。渗透泵技术是上述两种技术的综合应用。渗透泵技术一般包括了单层渗透泵、双层渗透泵和多层渗透泵。以双层渗透泵为例，首先压成双层片，一层为含药层，一层为膨胀层，这两层一般都含有亲水的骨架材料，在双层片的外面包上一层水不溶但水分子能够渗透通过的高分子材料，然后在含药层外的高分子膜上用激光或者其他的手段打上小孔，释放时水通过高分子材料渗透进入片中，含药层和膨胀层同时吸水，膨胀层吸水的同时膨胀，将含药层的药物从打的小孔挤出片芯，达到释放的目的。渗透泵制剂的个体内差异较小，不受食物的影响，但工艺过程相对较复杂，释放也往往不完全，生产工艺的控制有难度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计制备合理释放速度的缓释制剂，提高患者的顺应性，增加疗效，拓宽青蒿素类药物的应用。

本发明提供了一种青蒿素及其衍生物的缓释制剂，该缓释制剂由青蒿素或其衍生物作为活性成分与至少一种水溶性聚合物、至少一种水不溶性聚合物，以及其它的药用辅料组成。所述青蒿素或其衍生物选自双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚。所述青蒿素或其衍生物在缓释制剂含量为20毫克-500毫克，优选60毫克-300毫克。

本发明的缓释制剂包括缓释骨架片、膜控缓释制剂或渗透泵制剂。