[发明专利]嵌段共聚物与液体组合物和核酸制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种嵌段共聚物，一种含有所述嵌段共聚物的液体组合物，一种核酸制剂，以及所述嵌段共聚物、液体组合物和核酸制剂的制备方法及应用。

背景技术

RNA干扰是一种由大约二十多个核苷酸组成的双链小分子干扰RNA(siRNA)介导的基因沉默技术，它具有序列特异性，因而基于RNA干扰的小核酸在疾病治疗中极具应用前景。然而，由于包括siRNA在内的小核酸分子本身不具备对组织或细胞的靶向能力，穿透细胞膜的能力差，在生理环境中极不稳定，因此其给药体系，尤其载体是亟需解决的关键问题，这也是小核酸药物能否最终顺利应用于临床的最关键的因素之一。目前国际上用于治疗实体瘤的小核酸药物正在进行临床试验，如Tekmira公司研发的TKM-D80301，Silence Therapeutics研发的ATU027，以及Calando Pharmaceutics公司研发的CALAA-01等。

因此，发展毒副作用小、生物相容性好的小核酸给药系统和制剂用于疾病的治疗非常重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种聚己内酯-聚磷酸酯嵌段共聚物、由该嵌段共聚物组成的液体组合物，它们可以作为小核酸药物的载体且具有良好的稳定性、生物相容性和可降解性；此外，本发明还提供了一种核酸制剂，以及提供上述共聚物和液体组合物的制备方法，和在核酸药物给药系统中的应用。

根据第一方面，本发明提供一种嵌段共聚物，其特征在于，该嵌段共聚物由A嵌段和B嵌段组成，其中，所述A嵌段为聚己内酯嵌段，所述B嵌段为聚磷酸酯嵌段，且所述聚磷酸酯嵌段具有式I所示的结构单元，

式I，

其中，R₁为任选取代的C2-C10的亚烷基，X为卤素；

所述嵌段共聚物中，A嵌段与B嵌段的重量比为1∶0.1-5.30。

根据第二方面，本发明提供一种嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤，

(1)在开环聚合反应条件下，在开环聚合催化剂存在下，将聚己内酯、式III所示的化合物和第一有机溶剂接触，得到第一产物，

式III，

其中，R₃为任选取代的C2-C10的亚烷基，R₄为氨基的保护基，所述聚己内酯与式III所示的化合物的加入重量比为1∶1-30；

(2)在酸性条件下，去除第一产物中的氨基的保护基R₄。

根据第三方面，本发明提供由上述的方法制得的嵌段共聚物。

根据第四方面，本发明提供一种液体组合物，其特征在于，该液体组合物含有水和胶束纳米颗粒，所述胶束纳米颗粒由第二嵌段共聚物形成或由第一嵌段共聚物和第二嵌段共聚物共同形成，其中，所述第一嵌段共聚物为聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物，所述第二嵌段共聚物为上述的嵌段共聚物，且所述第一嵌段共聚物和第二嵌段共聚物的摩尔比为0-100∶1。

根据第五方面，本发明提供一种液体组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括，将第二嵌段共聚物与第二有机溶剂接触、或将第一嵌段共聚物和第二嵌段共聚物与第二有机溶剂接触，得到第一溶液，在搅拌条件下，将第一溶液与水接触，其中，所述第一嵌段共聚物为聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物，所述第二嵌段共聚物为上述的嵌段共聚物，且所述第一嵌段共聚物和第二嵌段共聚物的摩尔比为0-100∶1；所述第二有机溶剂与水互溶。

根据第六方面，本发明提供由上述的方法制得的液体组合物。

根据第七方面，本发明提供一种核酸制剂，其特征在于，该核酸制剂包括载体和作为活性成分的核酸，所述载体为胶束纳米颗粒，所述胶束纳米颗粒由第二嵌段共聚物形成或由第一嵌段共聚物和第二嵌段共聚物共同形成，所述第一嵌段共聚物为聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物，所述第二嵌段共聚物为上述的嵌段共聚物，且所述第一嵌段共聚物和第二嵌段共聚物的摩尔比为0-100∶1，所述第二嵌段共聚物和核酸的摩尔比为0.1-1000∶1。

根据第八方面，本发明提供上述的嵌段共聚物、上述的液体组合物或上述的核酸制剂在制备核酸药物给药系统中的应用。

本发明的聚己内酯-聚磷酸酯嵌段共聚物中，聚己内酯作为疏水部分，具有如下优点和作用：①相对疏水性，在聚合物链之间的疏水-疏水相互作用促进共聚物自组装；②可生物降解；③生物相容；④合成方法简单可控；⑤原料较为廉价，节约成本。聚磷酸酯作为亲水部分，其带有正电荷，主要利用聚磷酸酯易官能化的优点得到侧基带有胺基官能团的共聚物，为负载核酸奠定基础。