[发明专利]抗β-淀粉样肽抗体及其使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2005年4月29日提交的美国临时专利申请系列号60/676,093以及2005年8月1日提交的美国临时专利申请系列号60/704,818的优先权，这两份临时专利申请完整地并入此处作为参考。

技术领域

本发明涉及抗β-淀粉样肽抗体。本发明还涉及此类抗体在治疗和/或预防疾病，例如阿尔茨海默氏病中的用途。

关于联邦政府资助的研究或开发的声明不适用。

背景技术

阿尔茨海默氏病(AD)是退行性脑病变，其临床特征在于进行性的记忆缺损、混乱、逐渐身体恶化，以及最终死亡。全球大约一千五百万人患有阿尔茨海默氏病，预期该数目将随着人类寿命的延长而急剧地增加。组织学上，该疾病的特征在于主要出现在联络皮层、边缘系统和基底神经节中的神经炎性斑块(neuritic plaque)。这些斑块的主要成分是β-淀粉样肽(Aβ)，该肽是β淀粉样前体蛋白(βAPP或APP)的切割产物。APP是I型跨膜糖蛋白，含有一个大的异位N端域、一个跨膜域和一个小的胞质C端尾。染色体21上的APP单基因的转录物的可变拼接导致具有不同氨基酸数目的几种同种型。

Aβ似乎在阿尔茨海默氏病的神经病理学上具有主要作用。该疾病的家族形式已经与APP及早老素(presenilin)基因中的突变联系起来(Tanzi等，1996，Neurobiol.Dis.3：159-168；Hardy，1996，Ann.Med.28：255-258)。这些基因中的疾病相关突变导致Aβ的42氨基酸形式——淀粉样蛋白斑中发现的主要形式——的产生增加。而且，用人Aβ免疫过表达APP的疾病相关突变形式的转基因小鼠，减轻了斑块负担及相关病理(Schenk等，1999，Nature，400：173-177；WO 99/27944)，并且外周施用抗Aβ抗体也降低脑中的斑块负担(Bard等，2000，Nature Medicine 6(8)：916-919；WO2004/032868；WO 00/72880)。

已经有报道，Fc介导的小胶质细胞和/或巨噬细胞的吞噬作用对于体内斑块的清除过程是重要的。Bard等，Proc.Natl.Acad.Sc i.USA 100：2023-2028(2003)。然而，也有报道，在通过免疫疗法体内清除β淀粉样肽中涉及非Fc介导的机制。Bacskai等，J.Neurosci.22：7873-7878(2002)；Das等，J.Neurosci.23：8532-8538(2003)。

因此，抗体疗法提供了一种有希望的治疗和预防阿尔茨海默氏病的方法。然而，使用包括Aβ1-42的疫苗进行的人类临床试验由于一些患者中的脑膜脑炎而被暂停。Orgogozo等，Neruology 61：7-8(2003)；Ferrer等Brain Pathol.14：11-20(2004)。已经报道，在表现出与人AD脑中观察到的相似的年龄相关性淀粉样蛋白斑发生以及神经变性和脑淀粉样血管病(CAA)的转基因小鼠中，使用N端特异的抗Aβ抗体实施被动免疫，导致大部分弥散的淀粉样蛋白的显著减少，但诱导脑微出血频率增加。Pfeifer等，Science 298：1379(2002)。已经提示，在APP转基因小鼠中，由抗β淀粉样肽抗体的被动免疫引起的脑淀粉样血管病(C从)相关性微出血的加剧，依赖于抗体对β淀粉样肽的沉积形式的识别。Racke等，J.Neurosci.25：629-636(2005)。为了减少发生炎症的风险，已经提议用缺乏Fc区的抗淀粉样蛋白沉积物的肽成分的抗体被动免疫。WO 03/086310。仍然需要具有改善的效果和安全谱并且适用于人类患者的、针对Aβ的抗体和其它免疫治疗剂。

在本申请中引用了各种出版物(包括专利和专利申请)。这些出版物的公开内容特此完整地并入作为参考。

发明概述