[发明专利]鬼臼衍生物及其组合物、制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及鬼臼衍生物及其组合物、制备方法和应用，以及该组合物在制备抗肿瘤药剂中的应用。

背景技术

肿瘤病是多因素引起的恶性疾患，干扰某一(些)重要环节，就有可能阻止肿瘤生长。

本申请项目是研究小分子的鬼臼衍生物抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物提供新的选择。

鬼臼毒素具有显著的抗肿瘤活性，但因毒性强、副作用大而使其应用受到限制。由鬼臼毒素结构改造所得的衍生物依托泊甙(etoposid，vepesid，鬼臼乙叉苷，足草乙苷，VP16)和替尼泊甙(teniposide，鬼臼噻吩苷，特尼泊苷，VM26)已成为应用于临床的抗癌代表药物。它们对小细胞肺癌、睾丸癌、急性白血病及恶性淋巴瘤等有效。鬼臼毒素能和微管蛋白相结合，抑制微管聚合，从而破坏纺锤丝的形成。但VP16和VM26则与鬼臼毒素不同，主要抑制DNA拓扑异构酶2，从而干扰DNA的复制。属细胞周期非特异性药物，主要作用于S期和G2期细胞。VP16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，疗效较好，也用于淋巴瘤治疗。VM26对脑瘤亦有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应等。

因此，鬼臼衍生物及其组合物的显著抗肿瘤活性，发展其作为新型的抗癌药物或与其它抗癌药物联合应用新药，将具有很大的市场，亦将产生较大的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明的目的之一是公开一种鬼臼衍生物，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足临床的需要；

本发明的目的之二是公开上述的药物组合物；

本发明的目的之三是公开所述鬼臼衍生物的制备方法；

本发明的目的之四是公开所述鬼臼衍生物在制备抗肿瘤药剂中的应用。

本发明的鬼臼衍生物为具有如下结构通式(I)化合物：

其中：

R₁代表H、卤素、羟基、C1～C4烷氧基或C1～C4烷氧烷氧基；

R₂代表H、羟基、C1～C3卤代烷基或C1～C4烷氧基；

R₃代表H、羟基、卤素、C1～C3卤代烷基或C1～C4烷氧基；

R₄代表H、羟基、卤素或C1～C4烷氧基；

其中，当n＝0、R₃为C1～C4烷氧基时，R₁为卤素、羟基、C1～C4烷氧基或C1～C4烷氧烷氧基，R₂同时为羟基、卤素、C1～C3卤代烷基或C1～C4烷氧基；

当n＝0时，R₁、R₂、R₃和R₄中，有任意三个基团同时为氢时，则剩余第四个基团为C1～C3卤代烷基。

在本发明中，C1～C4烷氧基，作为一种基团，意指含有1至4个碳原子的支链号直链烷氧基，它包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选的，所述的C1～C4烷氧基为OCH₃；

同样，C1～C3卤代烷基是指被一个或多个相同或不同的卤代原子取代的C1～C3烷基，例如氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基、二氟乙基、氯丙基等，优选的，所述C1～C3卤代烷基为三氟甲基；

所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选的，R₁代表的卤素为氟或氯，R₃代表的卤素为氟或溴，R₄代表的卤素为氯；

本发明中，R₁优选H、氟、氯、OH或OCH₃、OCH₂OCH₃；

R₂优选H、OH、CF₃或OCH₃；

R₃优选H、OH、氟、溴、CF₃或OCH₃；

R₄优选H、OH、Cl或OCH₃；

最优选的化合物为：

(化合物1-6726-17-1)N-((5S，5aS，8aR，9R)-9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3’，4’：6，7]萘并[2，3-d][1，3]二氧5环-5-基)-3-三氟甲基苯甲酰胺、