[发明专利]一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用作血浆代用品的羟乙基淀粉注射液及其制备方法和应用，尤其是提供一种羟乙基淀粉(130/0.4)注射液。属于医药领域。

背景技术

自20世纪30年代，明胶胶体代血浆问世以来，至今已有近80年的历史。第一次世界大战期间发明了人工合成的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二战中又出现了微生物合成的右旋醣酐(Dextran)，70年代中期美国研制出羟乙基淀粉(HydroxyethylStarch，HES)，我国由中国协和医科大学、中国医学科学院输血及血液研究所，于1958年和1967年分别研究成功右旋醣酐和羟乙基淀粉，并在国内迅速形成产业化，这对我国预防和治疗低血容量和休克患者发挥了重大作用，挽救了难以计数的生命。在临床上，羟乙基淀粉常用做容量治疗，静脉给药后，可迅速增加血容量，常用于救治因大出血，烧伤或其他外伤引起的休克或出血症，能防止回流血容量引起的循环障碍造成的各器官血流量、氧供量减少而出现的器官功能衰竭。几十年的实验研究与临床应用实践表明，从临床应用安全和血浆扩容量效果评价，羟乙基淀粉已成为世人用于治疗失血性和各种原因引起的休克病人的首选药品--血浆代用品。国外报导自1978年至1992年15年间，临床使用明胶、右旋醣酐、羟乙基淀粉三种血浆代用品数量比较，至1992年羟乙基淀粉用量是前二种10倍以上；在安全性方面，以临床最为忧心的过敏反应看，也是羟乙基淀粉为最低(0.054％)，只相当于明胶的1/6，右旋醣酐的1/4.7，甚至比人白蛋白还低一倍；再加上原料来自天然玉米，既容易得到又价廉物美，而且工艺相对较简，便于推广生产。另由于羟乙基淀粉的化学组成和结构类似于人体肝醣原，在血管内循环易于代谢，绝大部分从尿中排出，因而在器官内几乎无积蓄，广大临床工作者都乐于采用。

在国外，羟乙基淀粉氯化钠注射液在不同国家，其临床上所选品种有所不同，在美国市场上羟乙基淀粉平均分子量是480KD万，主要由美国杜邦公司(DuPont)生产，商品各为HESPan，该产品在美国应用广泛，其血容量扩充大，持久而有效。6％(480/0.7)的作用时间平均为24h，性能上的缺陷是其对凝血系统有影响和在体内畜积，及其价格昂贵($43/500ml 6％480/0.7)因而限制了它在临床上的应用。在欧洲市场上，德国费森尤斯卡比公司(Fresenius kabi)于1982年开发成功了商品名为贺斯(HAES)200/0.5羟乙基淀粉产品，该产品占据欧洲市场70％以上，并于1999年被准进入中国市场，该产品平均分子量200KD，取代度0.43-0.55，用于血浆代用品，扩容强度大，6％HES扩容效力为100％，扩容有效时间4-8小时，半衰期为3-4小时，过敏发生率低，是欧洲血浆代用品市场上的主导产品，最近费森尤斯卡比公司又推出新一代羟乙基淀粉产品Voluven其平均分子量为130KD，取代度为0.4，他们认为更低的分子量和低摩尔置换度，能进一步提高产品安全性和有效性。通过对羟乙基淀粉化学结构特点与生理功能之间关系的研究表明，羟乙基淀粉平均分子量越大其扩容强度越大，分子量大小决定扩容效力，置换度大小决定其血循环内半衰期长短，纵观国外羟乙基淀粉发展可以看出，羟乙基淀粉正从高分子量高摩尔置换度向着中低分子量和低置换度产品发展。国产羟乙基淀粉40或20产品(706代血浆)，由于分子量较低，而置换度又偏高(0.8-1.2)，血浆扩容效果较差，血循环内半衰期较短，抗失血性休克功能较低，在国内临床主要用于改善血流动学、治疗循环或微循环障碍患者。

羟乙基淀粉是第三代人造胶体，是由高分子量支链淀粉经降解、羟乙基化并进一步加工处理后制成。按分子量划分，有低分子量羟乙基淀粉(Mw40000-7000D)、中分子量羟乙基淀粉(Mw1300000-2000000D)和高分子量羟乙基淀粉(Mw4500000-4800000D)。按取代程度划分，有低取代级羟乙基淀粉(Ms0.3-0.5)和高取代级羟乙基淀粉(Ms0.6-0.7)。目前中国市场上常用的主要是羟乙基淀粉200/0.5，属中分子量的羟乙基淀粉，该品上世纪90年代初由德国费森尤斯公司研制成功(商品名：贺斯HES)，并陆续在一些国家上市，尤其在欧洲应用最为广泛。1998年贺斯进入中国市场，受到临床医生的欢迎。成为现在市场上的主导产品。但是单一的羟乙基淀粉200/0.5制剂尚不能满足临床需求。

在临床上，羟乙基淀粉被广泛应用于人造血浆代用品。CN1650885A中公布了一种注射用羟乙基淀粉及其制备方法。CN1235833A、CN1195527A公布了羟乙基淀粉的注射液，由羟乙基淀粉和氯化钠组成，但其使用时，存在容易引起高氯性代谢性酸中毒的不足。