[发明专利]一种供注射用的多西他赛组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种供注射用的多西他赛组合物及其制备方法，通过该方法制备的多西他赛组合物可以用于非小细胞肺癌的治疗。

背景技术

多西他赛（Docetaxel）是由罗纳普朗克·乐安（Rhone-PoulencRorer）公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，属微管解聚抑制剂，通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚从而使游离小管的数量显著减少。于1995年4月在墨西哥首次上市，并随即在英、美、法、意、德、日等主要国家上市，用于经蒽环类抗肿瘤药物治疗无效或仍复发的晚期和转移性乳腺癌及曾经治疗无效的非小细胞肺癌。推荐给药方案为每3周1次，1小时静脉输注100mg/m²。多西他赛为白色或类白色粉末，具亲脂性，几乎不溶于水。

多西他赛的化学名称为：[2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(aR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα)]-β-[[(1,1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3，4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环-9-基]酯三水合物，分子式为：C₄₃H₅₃NO₁₄·3H₂O，分子量为：861.94。

因多西他赛在水中溶解性极差，现有技术采用聚山梨酯80等作为溶剂制备其注射液，但由于聚山梨酯80等溶剂粘度高，流动性差，无法准确灌装，通常将多西他赛溶于乙醇后与聚山梨酯80混匀，再通过减压干燥的方法除去乙醇来制备多西他赛注射液。对于制药领域来说，要有充分的无菌保证，又要进行减压干燥，最好的办法即是在无菌环境下利用冻干机对灌装好的多西他赛溶液进行真空干燥，达到无菌保障和除去乙醇的目的。但在实际的工业化生产中发现，真空条件下乙醇大量挥发，多西他赛溶液温度急剧下降，从而导致多西他赛析出，真空干燥除去乙醇结束后，析出的多西他赛无法再次溶解在余留的聚山梨酯80中，导致多西他赛注射液可见异物和不溶性微粒不合格，大量的废品增加了灯检工作量和灯检人力成本，并使得成品率大幅下降，生产成本也随之增加。另外，由于除去乙醇后的多西他赛注射液流动性很差，试图通过灯检检出所有废品极其困难甚至是不可能的，这就给患者临床安全用药带来了隐患。

CN200910304453.2公布了一种多西他赛药物组合物注射剂，该方法虽然可以保证较长时间内没有多西他赛析出，但其最终产品中含有较多量的乙醇，临床使用时对人体有更多的刺激性，且乙醇的存在对使得多西他赛注射液稳定性变差，没有解决上述技术缺陷。

CN200910154685.4公布了一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法，其其制备过程繁琐，且无法保证去除无水乙醇过程中无多西他赛析出，加入剩余的精制聚山梨酯80的操作也增加了质量控制的难度，由于最终溶液粘度大，除菌过滤和灌装均很困难，装量差异较大，没有解决上述技术缺陷。

CN200610032942.3公布了一种稳定的多西他赛注射剂。通过加入一定量的抗氧剂改善多西他赛注射剂的稳定性，没有改善以上缺陷的建议。

CN200710038470.7公布了一种多西他赛制剂及其制备方法。其制剂的活性成份是多西他赛磷脂分散物，没有改善以上缺陷的建议。

CN200780000695.1公布了一种多西他赛的药物组合物，包含治疗有效量的多西他赛、吐温类表面活性剂以及助溶剂，其中助溶剂选自甘油或聚乙二醇中的一种或多种，没有改善以上缺陷的建议。

CN200710049357.9公布了一种以多西他赛原料药制成的供注射用的注射液及其工艺制备方法。在注射液中加入路易斯酸，使多西他赛处于酸性条件下，增加了多西他赛的稳定性，但没有改善以上缺陷的建议。

CN200810012588.7公布了一种应用于化学药制剂领域中的抗肿瘤药多西他赛注射液的制备工艺，采用传统真空干燥工艺除去乙醇，真空条件下乙醇大量挥发，多西他赛溶液温度急剧下降，从而导致多西他赛析出，真空干燥除去乙醇结束后，析出的多西他赛无法再次溶解在余留的聚山梨酯80中，导致多西他赛注射液可见异物和不溶性微粒不合格，存在重大的缺陷。

CN200680054069.6公布了含聚山梨酯80，无水多西他赛(I)或其三水合物和pKa为2.5-4.5作为降解抑制剂的有机酸的药物组合物，没有改善以上缺陷的建议。