[发明专利]一种西替利嗪的衍生物及其组合物与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种西替利嗪的衍生物及其制备方法与应用，以及以该衍生物为活性成分的药物组合物。

背景技术

随着人类工业化进程的深入，过敏性疾病已成为一类发病率高、危害严重、社会影响大的疾病。2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果：在这些国家的12亿总人口中，22％患有IgE介导的各种过敏性疾病。在发达国家，过敏性疾病已经以其高发病率跃居第六大慢性疾病，大约15～20％的人群患有各种不同的过敏性疾病。在各种过敏性疾病中，对人身心健康危害最严重的是过敏性哮喘和变应性鼻炎。过敏性哮喘及变应性鼻炎的反复发作给患者身心造成很大的痛苦，导致患者的生活质量下降，工作效率降低、学习成绩下降，影响睡眠、娱乐，增加社会负担，久而久之还可能发生呼吸衰竭、肺心病等并发症。

抗组胺药物是治疗过敏性疾病的一类对症药物，在临床上应用非常广泛。西替利嗪属于第二代H1抗组胺药，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药。H1受体拮抗剂具有良好的抗变态反应，常用于过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等。盐酸西替利嗪于1987年首先在比利时上市，上市18个月后市场占有率已达27％。接着在卢森堡、法国、荷兰、丹麦、爱尔兰、希腊、英国及德国上市，并在意大利、西班牙、瑞士、美国获准注册。西替利嗪(2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸)的结构式如下：

近年来，第三代抗组胺药物左旋西替利嗪(西替利嗪的R构型对应异构体)与乙氟利嗪也逐渐进入市场。左旋盐酸西替利嗪是由美国Sepracor公司和比利时UCB公司联合开发的治疗季节性过敏性鼻炎，常年性鼻炎，成人及少年慢性特发性薰麻疹一种新的手性药物。2001年2月首次在德国上市，商品名为Xyzal。左旋盐酸西替利嗪属新一代高效无镇静副作用的H1受体拮抗剂，为第二代抗组胺药西替利嗪的R型单一光学异构体。与西替利嗪及其他抗组胺药相比，左旋盐酸西替利嗪具有抗组胺活性强、无镇静副作用、安全性好、临床疗效好、适用人群广泛等优点。

乙氟利嗪被认为是西替利嗪的替代产品，也属第三代抗组胺的代表药物，具有副作用少、疗效好的优点，乙氟利嗪特别是对心脏的副作用显著降低。乙氟利嗪(2-[2-[4-[双-(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸)的结构与西替利嗪类似，只是苯环上的卤素取代基不同，具体结构式如下：

然而，在临床使用上，一般认为西替利嗪、乙氟利嗪只可口服。因为其透皮效率较低，经皮给药后有效血药浓度不易达到，治疗效果也就无从保证。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明首先提供了一种化合物，用如下通式1表示：

通式1

其中，X代表O或S，R代表C₁-C₆的亚烷基，R1代表H、C₁-C₆的烷基、C₂-C₆的烯基、或C₂-C₆的炔基，R2代表H、C₁-C₆的烷基、C₂-C₆的烯基、或C₂-C₆的炔基，R3代表H、C₁-C₆的烷基、C₂-C₆的烯基、或C₂-C₆的炔基，A代表一价负离子，Y代表H、F、Cl、Br、或I，Y’代表H、F、Cl、Br、或I。

在一个优选的实施方案中，所述A代表Cl^-、Br^-、F^-、I^-、醋酸根、或柠檬酸根。