[发明专利]雷贝拉唑组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种雷贝拉唑组合物及其制备方法。

背景技术

消化性溃疡是全球性的多发病。随着社会的老龄化，老年期消化性溃疡的发生呈增加趋势。据统计65岁以上胃溃疡发病率为5.2％，70岁以上增加至8.5％，并且由于其临床症状的不典型极易被忽视，因此，针对老年期消化性溃疡的特点，合理选择临床用药对老年患者的健康及生活质量至关重要。

目前，治疗消化性溃疡病的药物可分为组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、抗酸剂和胃粘膜保护剂。

质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPIs)开辟了治疗抗消化性溃疡的新途径。质子泵抑制剂可选择性地抑制体内H+/K+-ATP酶的活性和酸的分泌，同时对胃幽门螺杆菌的感染也具良好的杀灭作用。质子泵抑制剂的第1代产品奥美拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市，其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H+/K+-ATP酶活性被永久抑制。奥美拉唑具有高度选择性，抑制胃酸形成的最后步骤，因此无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用。所以奥美拉唑具有抑酸完全、作用强、抑制酸时间久、对消化性溃疡的疗效较高、疗程也较短、对溃疡愈合的时间比H2受体拮抗剂快等优点。此后1992年日本武田公司开发了兰索拉唑，其为第2代质子泵抑制剂，其结构特征是吡啶环4位上有含氟的烷氧基。兰索拉唑的抑酸、细胞保护和促进溃疡愈合效果优于奥美拉唑，因为它在抑酸分泌剂量时，有显著的预防粘膜损伤发生的作用，对醋酸所诱发的胃溃疡模型有明显的促进作用。1995年在德国上市的苯妥拉唑，为二烷氧基吡啶结构。在作用过程中，苯妥拉唑吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在胃壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H+/K+-ATP酶第5、6节段的半硫氨酸作用，形成复合物使酶失活。苯妥拉唑的特点是对细胞色素P450依赖酶的抑制作用非常弱，对壁细胞的选择性作用比奥美拉唑更专一，生物利用度较之后者提高7倍，在与其他药物伍用时安全性和有效性均高于奥美拉唑或，并且在弱酸性环境下也较之后两者稳定。1998年上市的雷贝拉唑与奥美拉唑相比，是一种更有效的H+/K+-ATP酶及酸分泌抑制剂。雷贝拉唑对质子泵的抑制速度快于其他同类产品，这反映了雷贝拉唑对胃壁细胞细管有更快的激活作用。2000年问市的依索拉唑作用较奥美拉唑强60％，对胃酸的持续控制和维持胃内酸度＞4的时间更长，是迄今控制胃酸的最强的质子泵抑制剂药物。另一于2000年在日本上市的莱米诺拉唑(Leminoprazole)是一种既抗胃酸又兼具保护胃粘膜的新药，动物试验显示，其可提高胃凝胶层粘蛋白的的生物合成，并刺激胃粘膜的前列腺素的生物合成，抑制胃粘膜血管通透性的增加，并促进胃液的分泌。吡帕拉唑(Perprazole)于2001年上市，其为奥美拉唑的单一光学异构体，吸收极快，可以更快地缓解胃酸症状。此外，还有一系列化合物正在进行临床或临床前研究中，如艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)、BY-574等。

常用质子泵抑制剂如下：

抗酸药(Antiacid，Antacids)与胃内盐酸结合产生盐和水而降低胃酸。抗酸药的种类很多，例如碳酸氢钠、碳酸钙、氧化钙、氧化镁、氢氧化镁、铝碳酸镁、氢氧化铝、磷酸铝等。抗酸药多为弱碱性物质，口服后可中和或吸附胃酸，减少或解除胃酸对胃及十二指肠粘膜的刺激，减轻疼痛，有利于溃疡面的愈合。临床主要用于胃、十二指肠溃疡及胃酸增多症的辅助治疗。

以下是几种常用的抗酸药及其特定：

(1)三硅酸镁：吸收缓慢，一般在服药2-8h开始发挥作用，作用持续时间较长，但中和胃酸的能力较弱。1g纯药物能中和0.1mol浓度的盐酸150ml，但是其作用缓慢，需耗时约4-5h。三硅酸镁中和胃酸的同时不产生气体，在反应中生产胶状氧化硅可以覆盖在溃疡表面，对胃粘膜产生保护作用，并能吸附游离酸。因此，三硅酸镁可用于胃酸过多症，嗳气。因三硅酸镁起效缓慢，作用持续时间长，常与其他制酸药组成复方制剂使用。

(2)铝碳酸镁：口服后在胃内与盐酸作用生成氯化镁和二氧化碳，起到中和胃酸的作用，也可保护胃粘膜，作用比氧化镁弱。