[发明专利]含有普拉格雷的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含原花青素和普拉格雷或其药理上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。

背景技术

花青素(anthocyanin)属酚类化合物中的类黄酮类，是一种水溶性色素，是一类广泛存在于植物中的主要呈色物质，可以随着细胞液的酸碱改变颜色(细胞液呈酸性则偏红，细胞液呈碱性则偏蓝)，多存在于葡萄、苹果、高粱和樱桃等植物中，其中以葡萄(籽和皮)含量最为丰富。花青素是构成花瓣和果实颜色的主要色素之，它是由不同数量的儿茶素或表儿茶素结合而成，自然条件下游离的花青素极少见，原花青素是由不同数量的儿茶素或表儿茶素结合而成，最简单的原花青素是儿茶素或表儿茶素或儿茶素与表儿茶素形成的二聚体，此外还有三聚体、四聚体等直至十聚体。按聚合度的大小，通常将二至四聚体称为低聚体(OPC)，将五聚体以上的称为高聚体(PPC)。原花青素具有广泛的生物活性，近年来的研究发现其在抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗病毒、抗肿瘤、抗辐射、抗炎症、抗过敏、保健功效等许多功能上均显示了一定效果，作用广泛、使用时几乎无任何副作用。随着年龄的增长，动脉中的弹性纤维由于逐渐氧化而变硬，而动脉硬化是导致老年人心脑血管疾病的一个主要原因，机体内的低密度酯蛋白，胆固醇增加也是导致动脉硬化和心脏病的关键因素。动物实验和临床研究发现，葡萄籽提取物原花青素可以有效地降低胆固醇和低密度脂蛋白水平，预防血栓形成，有助于预防心脑血管疾病的发生。

普拉格雷(Prasugrel)是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂，结构式如下：

普拉格雷是通过研究者的名字CS-747而闻名的，由美国礼来公司和日本三共公司共同开发，目前正处于研究阶段的一种血小板ADP受体阻断剂，研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡格雷的作用还要强，在试验中发现普拉格雷能更快起作用，而且有更好的效果，普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡格雷组更少，普拉格雷组缺血事件的发生率比氯吡格雷组降低，普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速。来自约翰斯霍普金斯大学的研究表明普拉格雷显然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力，普拉格雷比目前批准剂量的氯吡格雷在抑制ADP诱导血小板凝聚上的效果更强劲，且在普拉格雷临床研究的代号为JUMBO-TIMI26第二阶段研究中，普拉格雷的确比氯吡格雷更快和更统一的抑制了血小板。

国际专家已达成“抗血小板制剂越有效越容易导致出血”的共识，同时这也是临床上的治疗矛盾，普拉格雷相对氯吡格雷来说，抗凝活性更强、更有效，作用迅速，但也不可避免的增加了出血危险性。在JUMBO-TIMI26研究中应用普拉格雷治疗的患者中有两例出现了较重的血小板抑制，特别是在长期使用普拉格雷后，使出血倾向的风险加大。如果药物引发出血风险增加，即便出血不严重，也会显著降低患者的依从性，依从性降低或者出血风险在抗血小板制剂中很重要，这可能会导致心血管事件的反弹。因此在应用抗血小板制剂普拉格雷治疗血栓性疾病时如何有效降低出血风险成为临床治疗中迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种含有活性成分原花青素和普拉格雷或其药理上可接受的盐的药物组合物。本发明的目的在于利用原花青素和普拉格雷这两者的协同联合用药发明一种更有效治疗血栓性疾病的方法。基于目前临床上关于“抗血小板制剂越有效越容易导致出血”的共识，普拉格雷在抗血小板聚集中抗凝活性越好、越有效、作用越迅速，其出血风险越大。寻找一种即能保持抗凝活性的迅速强劲又能有效降低出血风险的复方药物组合物成为治疗血栓性疾病的研究方向。普拉格雷是通过抑制血小板聚集发挥抗凝效果的药物，而原花青素却是从植物中提取的类黄酮类物质，这两种药物的组合应用效果不是显而易见的，本发明人通过认真反复的试验摸索创造性地把化学药物普拉格雷和中药提取物原花青素有效组合在一起，并发现在应用普拉格雷治疗血栓类疾病的同时联合应用原花青素在抑制血栓形成中效果出乎意外，原花青素不但没有影响普拉格雷的抗凝效果，两者合用后在降低出血不良反应上取得了非常好的效果，这样就在充分发挥普拉格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的优势的同时，出血率大大降低，有效降低了普拉格雷在抗血小板聚集中带来的出血风险，大大降低了普拉格雷的不良反应。实施例9采用组胺致大鼠背部皮肤急性炎症反应，使血浆蛋白透入血管外组织速率加快，致毛细血管通透性增加，然后注入伊文思蓝，通过比较蓝染面积和其丙酮生理盐水浸出液吸光度值来反应本发明药物组合物在降低毛细血管通透性的作用。

本发明的药物组合物的优势体现在下列几个方面：