[发明专利]可注射的储库组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明提供表现出最小突释的新型的可注射的原地胶凝储库组合物或移植物组合物，其包括至少一种活性剂或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其中所述组合物被配制成优选包括至少两个组分的多组分体系形式，并且其中所述组合物提供了活性剂的延长释放达延长时段。本发明还描述了制备这种组合物的方法和使用这种组合物的方法。优选地，该组合物增加了与特别是慢性疾病有关的治疗效力，获得更高的患者顺从性。

背景技术

通常希望使用受控释放制剂或持续释放制剂来给药，所述制剂可以保持活性剂(药物)的治疗血液水平达延长时段。这些受控释放制剂降低了给药频率，用于增强患者的便利性和顺从性，还降低了副作用的严重程度和频率。通过维持大体上恒定的血液水平并避免特别是与常规的一天给药若干次的立即释放制剂有关的药物的血液水平波动，受控释放制剂和持续释放制剂可以提供的治疗模式要好于可由常规的立即释放制剂获得的治疗模式。还通常希望延长被注射药物的释放时间以增加其作用持续时间，或用于降低其毒性作用。在体内可容易溶解的制剂通常被迅速吸收并提供了可用药物的突释，这与药理学活性剂的更希望的和逐渐释放的模式是相反的。这种“突释”通常在极短时间内如在数小时或1-2天内产生如果不是全部的、也是相当大部分的有益活性剂被释放。已经进行了若干种努力以提供受控释放组合物，但是在克服与长效非肠道剂型有关的某些问题方面未获得成功，诸如，实现延长释放达所需时段，在组织液中的稳定性，毒性降低，制备重现性，和与组合物有关的不希望有的物理效果、生化效果或毒理学效果的消除。

当患者顺从性成为问题时，可能的手段是设计药物的长效剂型组合物，即，设计这样一种剂型，其中单次给药导致药物持续释放达延长时段。这又使患者需要遵循的给药方案简单化，从而减少了在更严格的频繁给药方案中发生的非顺从性的机会。这种剂型之一是储库型制剂，其可以包括肌肉内或皮下注射在内的多种方式被给药。储库注射剂特别地经过配制以提供药物的持续释放达延长时段，诸如数天、数周、数月或甚至长达数年，如同在非肠道持续释放制剂中的那样。

使用可注射移植物用于递送药物是公知的。自从二十世纪八十年代用来已有生物可降解的移植物和生物不可降解的移植物型式上市。这些的实例是戈舍瑞林的丙交酯-乙交酯共聚物制剂，用于治疗乳腺癌，和生物不可降解的硅氧烷装置，用于避孕。还公知小型的可注射的微米粒子制剂，其实例是Lupron一种亮内瑞林制剂，用于治疗前列腺癌。这些先成递送系统的缺陷是给药。圆柱型棒体诸如要求使用具有较大孔的针用于移植。然而，包括微米粒子或纳米粒子的可注射制剂允许使用具有更小孔的针用于体内给药。新近已经开发出制剂，其作为液体被注射，但是经历体内转化成固体剂型，这被称为“原地胶凝系统”。这些制剂可以借助小孔针进行肌肉内或皮下注射并且仅使用生物相容溶剂。

芳香化酶抑制剂是一类系统地起作用以抑制组织中的雌激素合成的化合物。这些化合物通过抑制芳香化酶而阻止雌激素的生物合成，所述芳香化酶催化肾上腺雄激素(雄烯二酮和睾酮)向雌激素(雌激素和雌二醇)的转化。因此，对开发这些化合物在绝经后妇女中作为激素应答性乳腺癌的可能的疗法感兴趣。阿那曲唑是非甾体芳香化酶抑制剂，其选择性高，耐受性好，并且有效治疗晚期乳腺癌。多奈哌齐及其盐已用于治疗包括痴呆和注意缺陷病症在内的许多病症。特别地，多奈哌齐盐酸盐作为药学活性剂，用于轻度到中度阿尔茨海默氏痴呆的症状疗法并且目前被配制成商品名为的5毫克和10毫克剂量的薄膜包衣片剂，用于每天口服给药一次。

美国公报No.20020034532公开了可注射的储库胶凝组合物，其包括生物相容性聚合物；溶解生物相容性聚合物并形成粘性凝胶的溶剂；有益的活性剂；和作为在粘性凝胶中的分散小滴相形式的乳化剂。美国专利No.6287588要求保护一种双相聚合物型活性剂递送组合物，其包括连续的生物可降解的水凝胶相；包含确定的微米粒子的非连续的颗粒相；和被包含在所述非连续颗粒相中的待递送活性剂。生物活性剂释放据描述通过单独的微米粒子相进行调节或者通过在微米粒子和胶凝基质量方面中进行调节。该发明描述了反向热胶凝类型的基质。然而，该发明未通过清楚的示例来描述在注射部位处的聚合物水凝胶形成，通过非溶剂效应或通过使用在作为储库注射剂形式的具有容易注射性的重构悬浮液组合物中的未水合的纤维素聚合物实现。