[发明专利]无醇的经皮止痛组合物及其制备和应用方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请是2003年4月11日提交的同时待决的美国专利申请10/412,626的部分连续申请，其内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及用于经皮给药的与无醇的皮肤给药系统结合的止痛组合物以及其制备和应用方法。

背景技术

疾病治疗经常需要摄入大量的药物组分。特别地，对疼痛的治疗要求患者血液中存在一定水平的活性成分，其浓度足以维持止痛或消炎效应。为了实现这一点，患者必须每日数次摄入大量的药片、胶囊或类似物。该疗法常常难以维持，因为活性成分，如乙酰水杨酸和三乙醇胺水杨酸盐、或NSAIDs如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naprosyn)等与胃部刺激相关。尽管这样的刺激可能仅引起慢性消化不良，在某些情况下，刺激可以迅速地引起自发性胃出血，这可能带来生命危险。

与口服药物治疗相关的另一个问题在于为了有效治疗疼痛或炎症的末梢区域，血液中必须具备显著的浓度水平。这些水平常比如果药物能更准确地靶向疼痛或伤口的特定位点时所必需的水平高得多。因此需要能够末梢给药并能局部减轻疼痛和炎症的经皮止痛配方。

现有技术

美国专利6,416,772教导了减轻疼痛的局部皮肤麻醉组合物，该组合物含有大约57-91wt％的醇；大约1-12wt％的甘油；大约2-28wt％的止痛剂，该止痛剂包括水杨酸的衍生物；大约0.02-5wt％的二甲基砜；以及大约0.01-3wt％的鸸鹋(Emu)油。在将止痛剂直接涂敷到疼痛区域时该组分产生经皮疼痛。

醇，优选乙醇或异丙醇，据揭示，是有效溶解止痛剂使其能通过皮肤被吸收所必需的。其次，需要甘油作为乙酰水杨酸、三乙醇胺水杨酸盐或其它止痛剂的稳定剂，由此醇不会显著影响组分的销售有效期。甘油还被认为对充分分散止痛剂是必需的，于是在局部使用前不必摇晃或搅拌组分。引入二甲基砜和鸸鹋油被认为帮助加速皮肤对组分的吸收，并且由于其本身的减轻疼痛的特征，它们使止痛剂更加有效，提高了组分的功效。

本专利没有教导用于各种触痛点、不适的真正感觉区域末梢时可以有效减轻疼痛的组合物。此外，’772专利在经皮给药时需要使用醇，醇引起止痛剂的降解，由此需要甘油作为稳定剂阻止醇降解。

美国专利6,346,278教导了将青边贻贝(Perna canaliculus)或紫贻贝(Mytilus edulis)的脂质提取物作为适用于经皮给药的组合物中的活性成分，该组合物包含软膏或洗剂基料或赋形剂，可以包括皮肤渗透增强剂以协助活性成分的给药。合适的基料或赋形剂是油，如橄榄油或鸸鹋油，可以单独或与渗透剂如桉树脑或柠檬烯一起给药。

美国专利6,444,234教导了一种含有醇的药物组合物，通过对人或其它动物的皮肤的局部给药进行药物或其它活性试剂的经皮给药。配制这些组分的方法基于经皮给药系统(TDS)，该系统中药物经修饰与特定溶剂以及溶剂和溶质修饰剂和皮肤稳定剂组合形成混合物真溶液，该方法使得药物被快速吸收，转移并通过皮肤到达脂肪组织或血管系统，同时将皮肤刺激和/或免疫反应最小化。止痛剂如布洛芬及其类似物、MSM和鸸鹋油被认为可以与经皮给药系统组合使用。

美国专利6,528,040教导了用作止痛剂、麻醉剂和止痒剂的基于鸸鹋油的配方。配方含有0.01至13wt％的烷基酯；以及20至70wt％的鸸鹋油；10至33wt％的苯甲醇；10至33％的安息香；0.2至2wt％的尿囊素；0.25至1.25wt％的对羟苯甲酸甲酯和0.01至0.30wt％的对羟苯甲酸丙酯。该配方可被制成喷雾或经皮配方，可被用于治疗慢性皮肤溃疡和烧伤伤口。

美国专利5,885,597教导了一种用于减轻患者痛苦的局部配方，该配方基本组成为有效量的至少一种肾上腺皮质素类止痛剂、至少一种芳香基丙酸类止痛剂、和至少一种对氨基苯酸酯类局部麻醉剂的组合；和有效量的提高疼痛缓解功效的辣椒素组合物，以及有效量的提高其皮肤转运能力的至少一种磷脂和至少一种聚氧乙烯聚氧丙烯共聚体。

美国专利申请20030031724教导了自鸸鹋，Dromiceiusnovaehollandiae衍生或制备的经济有效的组分，且该组分可用作患者体内的消炎剂。该申请没有设想MSM或止痛剂在经皮给药环境中的应用。

美国专利申请20010033838教导了将鸸鹋油及其各种馏分用作抗真菌、抗细菌和抗病毒药物和制剂的载体。该申请指导了MSM和鸸鹋油的组合使用，但在需要经皮给药时，鸸鹋油被脂质体成分或油性经皮成分替代。

发明内容