[发明专利]氨基甲酸衍生物及其作为促代谢谷氨酸受体配基的用途

说明书

本发明涉及通式所示的氨基甲酸酯类衍生物：其中R¹代表氢原子或低级烷基；R²、R²’分别独立代表氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基；X代表O、S或不形成桥的两个氢原子；A¹/A²分别独立代表苯基或含有1或2个氮原子的六元杂环；B是下式所示基团，

其中

R³代表低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，苄基，低级烷基环烷基，低级烷基-氰基，低级烷基-吡啶基，低级烷基-低级烷氧基-苯基，低级烷基-苯基，其任选地被低级烷氧基所取代，或苯基，其任选地被低级烷氧基所取代，或低级烷基噻吩基，环烷基，低级烷基-三氟甲基或低级烷基-吗啉基；

Y代表-O-、-S-键或一个化学键；

Z代表-O-、-S-键。

或者B是下式所示的五元杂环基团：

其中，R⁴、R⁵代表氢、低级烷基、低级烷氧基、环己基、低级烷基-环己基或三氟甲基，前提条件是R⁴、R⁵中至少有一个为氢；以及它们可药用的盐。

特别是，本发明涉及下列结构的化合物：

其中取代基的定义如上所述。

这些化合物及其盐类是新颖的，具有有价值的治疗特性。

现已令人惊叹地发现，通式(I)化合物是促代谢谷氨酸受体的拮抗剂和/或激动剂。

在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用而产生刺激的传递。

CNS中最常见的神经递质L-谷氨酸在许多生理过程中发挥着关键的作用。谷氨酸依赖性刺激受体可分为两个主要组：第一组形成配基控制的离子通道。促代谢谷氨酸受体(mGluR)则属于第二主组，而且属于G-蛋白偶联受体家族。

目前，这些mGLuR中的8个不同成员是已知的，其中某些甚至具有亚型。在结构参数、不同的第二信使信号途径以及对低分子量化合物不同的亲合力的基础上，可将这8个受体再分为3个亚组：mGluR1、mGluR5属于组I；mGluR2、mGluR3属于组II；mGluR4、mGluR6、mGluR7、mGluR8属于组III。

属于第一组的促代谢谷氨酸受体配基可用来治疗或预防急性和/或慢性神经性失调，如精神障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍、记忆疾病以及慢性和急性疼痛。

关于这一点，其它可治疗的适应症为由搭桥手术或移植、头部供血不足、脊柱损伤、头部损伤、妊娠缺氧、心搏停止及低血糖等因素引起的有限的脑部功能。进一步的适应症包括亨亭顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索综合症(ALS)、由艾滋病引起的痴呆症、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森氏综合症或由药物引起的帕金森氏综合症以及一些可导致谷氨酸缺乏功能的症状，如肌痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍以及忧郁等。

本发明的目标是式I化合物及它们可药用的盐类以及作为药用活性物质，它们的制备，基于本发明化合物的药物及它们制备以及本发明化合物在控制或预防前述种类疾病以及相应地用于相应药物生产的用途。

在本发明范围内，优选的式I化合物包括那些化合物，其中A代表苯基，X代表不形成桥的两个氢原子，并且B代表基团：

其中Z代表O，并且R³和Y如上所述。

下面是这类化合物的例子：

二苯乙酰基-氨基甲酸丁酯，

二苯乙酰基-氨基甲酸乙酯或

二苯乙酰基-氨基甲酸-戊-4-炔基酯。

进一步优选的式I化合物，其中A表示苯基，X代表-O-或-S-键，B代表基团：

其中Z代表O，并且R³及Y如上所述。

这些化合物的例子是：

(9H-呫吨-9-羰基)-氨基甲酸乙酯，

(9H-呫吨-9-羰基)-氨基甲酸丁酯，或

(9H-硫代呫吨-9-羰基)-氨基甲酸丁酯。

在本发明范围内，优选的式I化合物是那些化合物，其中A表示苯基、X代表不形成桥的两个氢原子、B代表下式所示杂环基团：

其中R⁴、R⁵含义如上所述。

这些化合物的例子是：

N-(5-乙基噁唑-2-基)-2，2-二苯乙酰胺，