[发明专利]一种曼氏无针乌贼神经肽生殖调控饲料添加剂在审
| 申请号： | 201810075256.7 | 申请日： | 2018-01-25 |
| 公开（公告）号： | CN110305195A | 公开（公告）日： | 2019-10-08 |
| 发明（设计）人： | 迟长凤;周林;曹子豪;吕振明 | 申请（专利权）人： | 浙江海洋大学 |
| 主分类号： | C07K7/23 | 分类号： | C07K7/23;C07K1/14;C07K1/16;C07K1/107;A23K20/147;C12N15/12;C12N15/10;C12Q1/6851;C12Q1/6841 |
| 代理公司： | 北京华仲龙腾专利代理事务所(普通合伙) 11548 | 代理人： | 李静 |
| 地址： | 316000 浙江省舟*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种曼氏无针乌贼神经肽生殖调控饲料添加剂，其制备方法包括：预处理、分离、复合，将新鲜曼氏无针乌贼脑组织经冷冻液冻存，然后加入三氟乙酸水溶液匀浆并离心取清液，然后经RP‑HPLC高效液相系统分级分离制得神经肽GnRH，将神经肽GnRH与神经肽GnRH类似物在10‑樟脑磺酸与金属镧存在的条件下发生反应，即得曼氏无针乌贼神经肽生殖调控饲料添加剂。有益效果为：曼氏无针乌贼神经肽生殖调控饲料添加剂被机体吸收后，通过受体机制对垂体促性腺细胞分泌卵泡刺激素、黄体生成素进行调控，最终引起细胞内GnRH受体合成、卵泡刺激素、黄体生成素合成和分泌、细胞生长、分化、增殖等生殖调控。 | ||
| 搜索关键词： | 神经肽 曼氏无针乌贼 生殖调控 饲料添加剂 黄体生成素 卵泡刺激素 合成 三氟乙酸水溶液 高效液相系统 预处理 垂体促性腺 离心取清液 分级分离 机体吸收 受体机制 细胞分泌 细胞生长 樟脑磺酸 金属镧 冷冻液 脑组织 冻存 分泌 匀浆 制备 增殖 复合 分化 细胞 新鲜 调控 | ||
【主权项】：
1.一种曼氏无针乌贼神经肽生殖调控饲料添加剂，其特征在于：所述曼氏无针乌贼神经肽生殖调控饲料添加剂的制备方法包括：预处理：选取性成熟、活力较强的曼氏无针乌贼个体置于冰上，低温条件下取乌贼脑组织，将乌贼脑组织置于冷冻液中，并于‑80～‑100℃超低温冷冻保存；将解冻后的乌贼脑组织放入离心管中，每50‑60只乌贼脑组织加入20‑25mL 1.0‰三氟乙酸水溶液，高速匀浆5‑6min，2‑4℃、15000‑18000r/min离心25‑30min，取上清液，浓缩至1/2‑2/5体积后以0.45μm针头过滤器过滤，滤液在保存；分离：将脑组织粗提液通过RP‑HPLC高效液相系统进行分级分离，采用二元流动相梯度洗脱系统进行洗脱分离，分离所用流动相均超声处理，收集每min分离组分，收集组分浓缩后于‑40～‑55℃保存得神经肽GnRH；复合：将神经肽GnRH与神经肽GnRH类似物在10‑樟脑磺酸与金属镧存在的条件下发生反应，即得曼氏无针乌贼神经肽生殖调控饲料添加剂。
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树脂以无水CH2C12洗涤，搅拌，抽干；所述的
树脂取代当量数为0.55‑0.7mmol/g；(2)胺解：通过乙基胺从上述亮丙瑞林九肽树脂上解离粗品；(3)HPLC纯化：经HPLC制备柱纯化得到醋酸亮丙瑞林中间纯化品；(4)浓缩；(5)过滤、冻干。
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- 2017-06-28 - 2017-11-10 - C07K7/23
- 本发明涉及多肽合成领域，特别涉及一种片段法合成西曲瑞克的方法。本发明采用片段法5+5合成西曲瑞克，其中两个片段可以同时合成，缩短了合成周期；有效的避免了[D‑Cit(Ac)]‑西曲瑞克毒性杂质的产生；西曲瑞克粗肽纯度超过96％，产率在90％以上；纯化后精肽收率在71％以上，纯度在99.80％以上；降低了纯化难度，操作简便，有利于工业大规模生产。
- 一种纯化分离西曲瑞克的方法-201710468205.6
- 刘志国;陈晓航;李雪豪 - 浙江湃肽生物有限公司
- 2017-06-20 - 2017-11-03 - C07K7/23
- 本发明公开一种纯化分离西曲瑞克的方法，包括如下步骤将西曲瑞克粗品溶解于乙腈水溶液中，滤膜过滤，得粗品溶液待用；流动相A为磷酸二氢钠水溶液，流动相B为乙腈；用流动相A平衡反相色谱柱后，将粗品溶液载入到反相色谱柱中，采用梯度洗脱分离纯化；将纯度达99.5％以上目的肽溶液于水温不超过38℃下进行减压旋蒸浓缩；用醋酸水溶液平衡反相色谱柱后，将浓缩液上样至反相色谱柱中，用醋酸水溶液/乙腈体系进行转盐；转好醋酸盐且纯度99.5％以上目的肽溶液于水温不超过38℃下进行减压旋蒸浓缩，冷冻干燥，得到粉末状西曲瑞克。获得的西曲瑞克不仅纯度高，而且收率好，达到工业化生成的要求，具有良好的经济价值和广泛的应用前景。
- 一种固相合成戈那瑞林的方法-201710439767.8
- 曹云峰;王平;孙晓宇;洪沫;高鹏 - 丹东中科润华生物科技有限公司
- 2017-06-12 - 2017-09-19 - C07K7/23
- 一种固相合成戈那瑞林的方法，其属于医药合成领域。该方法采用高效的裂解后能够保留氨基的Rink Amide AM树脂作为固相载体，在HBTU/HOBT/DIPEA的作用下，从C端到N端逐一延伸偶联上带有Fmoc保护基的氨基酸，得到全保护肽树脂，再通过一步法进行裂解与脱保护得到戈那瑞林粗品，经过分离制备得到戈那瑞林精品。该方法选择采用高效的氨基树脂、缩合剂、碱试剂完成整个合成过程，整个方法操作简单，温和可控且效率高，适于规模化制备戈那瑞林。
- 一种合成加尼瑞克的方法-201410596912.X
- 郭德文;曾德志;董华建;文永均 - 成都圣诺生物制药有限公司
- 2014-10-29 - 2017-09-19 - C07K7/23
- 本发明涉及医药合成领域，公开了一种合成加尼瑞克的方法。所述方法将N端偶联有保护基的D‑丙氨酸在缩合试剂和活化试剂作用下和氨基偶联有保护基的氨基树脂进行酯化反应，得到肽树脂1；按照加尼瑞克氨基酸序列C端到N端的顺序，从肽树脂1出发，在缩合试剂和活化试剂作用下，将其余保护氨基酸进行逐一延伸偶联，每次延伸偶联后均得到对应的肽树脂，最终获得加尼瑞克树脂，然后酸解获得加尼瑞克粗品，加尼瑞克粗品纯化得到加尼瑞克纯品。本发明选择合适的合成方案，选择Ac‑D‑Nal作为最后一步合成的原料，并优化了整个合成工艺，选择合适的酸解液以及氨基树脂进行合成，提高了加尼瑞克的纯度，具有较高的总收率，并且对任何环境无危害。
- 醋酸亮丙瑞林粗产品的纯化方法-201710517360.2
- 卢江平;李九远;李新勇;代洪飞 - 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司
- 2017-06-29 - 2017-09-15 - C07K7/23
- 本发明提供了一种醋酸亮丙瑞林粗产品的纯化方法。该纯化方法包括第一洗脱，采用反相色谱柱对醋酸亮丙瑞林粗产品进行第一洗脱步骤，得到第一洗脱产物；第一洗脱步骤的洗脱条件包括第一流动相为三氟乙酸水溶液，第二流动相为三氟乙酸乙腈溶液；及将第一洗脱产物依次经过转盐、脱盐过程，得到醋酸亮丙瑞林产品。选用三氟乙酸作为流动相不仅能够提高产品的纯度，还有利于减少色谱峰型拖尾，改善峰型。然后通过转盐和脱盐过程得到醋酸亮丙瑞林产品。在此基础上，本申请提供的纯化方法不引入新的反离子，且具有产品纯度高、品质可控、成本低及操作简便等优点。
- 一种片段缩合制备曲普瑞林的方法-201410743707.1
- 彭雅丽;常民;王锐;方泉;薛宏祥;贺真 - 兰州大学
- 2014-12-08 - 2017-07-21 - C07K7/23
- 本发明公开了一种片段缩合制备曲普瑞林的方法，固相制备曲普瑞林的全保护的第一肽片段序列；液相制备曲普瑞林的全保护的第二肽片段序列并脱除其氨基端保护基；液相中，脱除了氨基端保护基的全保护的第二肽片段序列与第一肽片段序列缩合，得到全保护的曲普瑞林；脱去全保护的曲普瑞林的侧链保护基得到曲普瑞林粗肽，高效液相纯化换盐得到醋酸曲普瑞林；其中，所述的第一肽片段序列为曲普瑞林序列中的第1～7位氨基酸，所述的第二肽片段序列为曲普瑞林序列中的第8～10位氨基酸。本发明利用固液相结合片段缩合的方法制备曲普瑞林，提高了产率和纯度，成本低，利于大规模生产。
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