[发明专利]具有至少一个合成的氨基酸替换的神经肽Y的类似物

摘要

本发明涉及神经肽Y的新的类似物、包含其的药物组合物、包含其的药物制剂，以及治疗由神经肽Y受体结合所介导的疾病或病症的方法。更具体而言，本发明涉及具有至少一个非天然的氨基酸替换例如在34位的4Hyp的神经肽Y的新的类似物，其与神经肽Y2受体亚型相比选择性地结合神经肽Y1受体亚型。

主权项

式(I)(SEQ ID NO：2)的化合物，或其可药用盐：(R2R3)‑A1‑A2‑A3‑A4‑A5‑A6‑A7‑A8‑A9‑A10‑A11‑A12‑A13‑A14‑A15‑A16‑A17‑A18‑A19‑A20‑A21‑A22‑A23‑A24‑A25‑A26‑A27‑A28‑A29‑A30‑A31‑A32‑A33‑A34‑A35‑A36‑A37‑R1(I)其中：A1是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5)Phe或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A2是Pro、3Hyp、顺式‑3Hyp、4Hyp或顺式‑4Hyp；A3是Ser、Abu、Aib、Ala、Thr或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A4是Lys、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A5是Pro、3Hyp、顺式‑3Hyp、4Hyp或顺式‑4Hyp；A6是Asp、Aib、Asn、Gln、Glu或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A7是Asn、Aib、Gln或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A8是Pro、3Hyp、顺式‑3Hyp、4Hyp或顺式‑4Hyp；A9是Gly、Aib或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A10是Glu、Aib、Asn、Asp、Gln或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A11是Asp、Aib、Asn、Gln、Glu或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A12是Ala、Abu、Aib、Nva、Val或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A13是Pro、3Hyp、顺式‑3Hyp、4Hyp或顺式‑4Hyp；A14是Ala、Abu、Aib、Nva、Val或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A15是Glu、Aib、Asn、Asp、Gln或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A16是Asp、Aib、Asn、Gln、Glu或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A17是Met、Acc、Aib、Cha、Ile、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A18是Ala、Abu、Aib、Nva、Val或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A19是Arg、hArg、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A20是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5)Phe或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A21是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5)Phe或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A22是Ser、Abu、Aib、Ala、Thr或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A23是Ala、Abu、Aib、Nva、Val或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A24是Leu、Acc、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A25是Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A26是His、2Pal、3Pal、4Pal或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A27是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5)Phe或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A28是Ile、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A29是Asn、Aib、Gln或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A30是Leu、Acc、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A31是Ile、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A32是Thr、Aib、Ser或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A33是Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A34是Gln、Asn、Dhp、3Hyp、顺式‑3Hyp、4Hyp、顺式‑4Hyp、Inp、Ktp、Nip、Oic、hPro、Tic或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A35是Arg、Aic、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、NH2Phe、NH2CH2Phe或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A36是Tyr、Aic、(X1，X2，X3，X4，X5)Phe或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A37是HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)或被删除；R1是OH、NH2、(C1‑30)烷氧基或NH‑X6‑CH2‑X7，其中X6是(C1‑40)烷基或(C2‑40)链烯基，且其中X7是H、OH、CO2H或C(O)‑NH2；R2和R3各自独立地选自：H、(C1‑30)烷基、(C1‑30)杂烷基、(C1‑30)酰基、(C2‑30)链烯基、(C2‑30)炔基、芳基(C1‑30)烷基、芳基(C1‑30)酰基、取代的(C1‑30)烷基、取代的(C1‑30)杂烷基、取代的(C2‑30)酰基、取代的(C2‑30)链烯基、取代的(C2‑30)炔基、取代的芳基(C1‑30)烷基和取代的芳基(C1‑30)酰基；条件是当R2是(C1‑30)酰基、芳基(C1‑30)酰基、取代的(C2‑30)酰基或取代的芳基(C1‑30)酰基时，R3是H、(C1‑30)烷基、(C1‑30)杂烷基、(C2‑30)链烯基、(C2‑30)炔基、芳基(C1‑30)烷基、取代的(C1‑30)烷基、取代的(C1‑30)杂烷基、取代的(C2‑30)链烯基、取代的(C2‑30)炔基或取代的芳基(C1‑30)烷基；R4和R5各自独立地是：H、(C1‑40)烷基、(C1‑40)杂烷基、(C1‑40)酰基、(C2‑40)链烯基、(C2‑40)炔基、芳基(C1‑40)烷基、芳基(C1‑40)酰基、取代的(C1‑40)烷基、取代的(C1‑40)杂烷基、取代的(C1‑40)酰基、取代的(C2‑40)链烯基、取代的(C2‑40)炔基、取代的芳基(C1‑40)烷基、取代的芳基(C1‑40)酰基、(C1‑40)烷基磺酰基或C(NH)‑NH2，其中当R4是(C1‑40)酰基、芳基(C1‑40)酰基、取代的(C1‑40)酰基、取代的芳基(C1‑40)酰基、(C1‑40)烷基磺酰基或C(NH)‑NH2时，则R5是H或(C1‑C40)烷基、(C1‑40)杂烷基、(C2‑40)链烯基、(C2‑40)炔基、芳基(C1‑40)烷基、取代的(C1‑40)烷基、取代的(C1‑40)杂烷基、取代的(C2‑40)链烯基、取代的(C2‑40)炔基或取代的芳基(C1‑40)烷基；n各自独立地是1、2、3、4或5；X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是：H、F、Cl、Br、I、(C1‑10)烷基、取代的(C1‑10)烷基、芳基、取代的芳基、OH、CH2NH2、NH2、NO2或CN；且条件是该化合物包含至少一个用非天然氨基酸的替换。