[发明专利]AZD9291中间体及AZD9291的制备方法

摘要

本发明公开了AZD9291中间体及AZD9291的制备方法，所述AZD9291化学名称为N‑{2‑[[2‑(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]‑4‑甲氧基‑5‑[[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基}‑2‑丙烯酰胺；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的中间体及其制备方法对于AZD9291的经济技术很有意义。

主权项

AZD9291中间体的制备方法，所述AZD9291中间体的化学名称为6‑[（1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基）‑2‑嘧啶基]氨基‑4‑（四氢‑2H‑吡喃‑2‑基）氨基‑3‑甲氨基苯酚，其特征在于：制成所述AZD9291中间体的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将3‑硝基‑4‑氨基苯酚①中通入氯气，并加热到一定温度，发生反应生成3‑硝基‑4‑氨基‑6‑氯苯酚②；（2）将步骤（1）生成的3‑硝基‑4‑氨基‑6‑氯苯酚②溶于非质子溶剂中，加入2,3‑二氢‑2H‑吡喃和催化剂，充分搅拌，加热至一定温度，反应一定时间，对N‑H位上保护基团，生成6‑氯‑4‑（四氢‑2H‑吡喃‑2‑基）氨基‑3‑硝基苯酚③；（3）将步骤（2）生成的6‑氯‑4‑（四氢‑2H‑吡喃‑2‑基）氨基‑3‑硝基苯酚③在高温高压条件下加入催化剂并通入氨气，发生反应生成6‑氨基‑4‑（四氢‑2H‑吡喃‑2‑基）氨基‑3‑硝基苯酚④；（4）将步骤（3）生成的6‑氨基‑4‑（四氢‑2H‑吡喃‑2‑基）氨基‑3‑硝基苯酚④在无机碱液存在下加入2‑氯嘧啶⑤，发生缩合反应，生成6‑（2‑嘧啶基）氨基‑4‑（四氢‑2H‑吡喃‑2‑基）氨基‑3‑硝基苯酚⑥；（5）将步骤（4）生成的6‑（2‑嘧啶基）氨基‑4‑（四氢‑2H‑吡喃‑2‑基）氨基‑3‑硝基苯酚⑥溶于有机溶剂中，加入3‑氯‑1‑甲基‑1H‑吲哚⑦与催化剂，充分搅拌后用冰水浴降温至0℃，反应2小时，升至室温，继续搅拌反应8～10小时，生成6‑[（1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基）‑2‑嘧啶基]氨基‑4‑（四氢‑2H‑吡喃‑2‑基）氨基‑3‑硝基苯酚⑧；（6）将步骤（5）生成的6‑[（1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基）‑2‑嘧啶基]氨基‑4‑（四氢‑2H‑吡喃‑2‑基）氨基‑3‑硝基苯酚⑧在催化剂存在下通入氢气，发生还原反应，后加入一氯甲烷与氢氧化钠溶液，发生反应生成6‑[（1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基）‑2‑嘧啶基]氨基‑4‑（四氢‑2H‑吡喃‑2‑基）氨基‑3‑甲氨基苯酚⑨，即为AZD9291中间体。其化学反应式为：。