[发明专利]一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法在审
| 申请号： | 201510140816.9 | 申请日： | 2015-03-21 |
| 公开（公告）号： | CN104744449A | 公开（公告）日： | 2015-07-01 |
| 发明（设计）人： | 闫红;王业明;孙武积;任绘君;樊强文 | 申请（专利权）人： | 北京工业大学 |
| 主分类号： | C07D409/10 | 分类号： | C07D409/10 |
| 代理公司： | 北京思海天达知识产权代理有限公司11203 | 代理人： | 张慧 |
| 地址： | 100124 *** | 国省代码： | 北京;11 |
| 权利要求书： | 暂无信息 | 说明书： | 暂无信息 |
| 摘要： | 一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法，属于卡格列净半水合物技术领域。以5-碘-2-甲基苯甲酸为原料，以卡格列净半水合物的单晶作为晶种进行结晶作用制备卡格列净半水合物，以及在甲醇和水的溶剂环境中，采用溶剂挥发法制备卡格列净半水合物单晶的方法。本发明之卡格列净半水合物的制备方法简单，产率高，成本低，适于工业生产；卡格列净半水合物的单晶的制备方法简便，可获得质量好的单晶化合物。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 卡格列净半 水合物 及其 制备 方法 | ||
【主权项】：
一种卡格列净半水合物的制备方法，其特征在于，是以5?碘?2?甲基苯甲酸为原料，经傅克反应、还原反应、缩合反应、还原反应及结晶作用制备卡格列净半水合物；包括以下步骤：步骤一：[5?(4?氟苯基)噻吩?2?基](5?碘?2?甲基苯基)甲酮即化合物(II)的合成在室温条件下，以二氯甲烷为溶剂，5?碘?2?甲基苯甲酸为起始原料，在N,N?二甲基甲酰胺的催化下，使用草酰氯生成酰氯化合物，再在三氯化铝的催化下与2?(4?氟苯基)噻吩发生傅克反应，经重结晶得到化合物(II)；步骤二：2?(2?甲基?5?碘苄基)?5?(4?氟苯)噻吩即化合物(III)的合成在0℃的条件下，以与水不相溶的有机溶剂为反应溶剂，加入化合物(II)和路易斯酸，然后滴加入还原剂进行室温反应，反应完毕后淬灭反应，经萃取、分液和重结晶得到浅黄色固体化合物(III)；步骤三：(2S,3R,4S,5R,6S)?2?[3?[[5?(4?氟苯基)噻吩?2?基]甲基]?4?甲基苯基]?3,4,5?三(三甲基硅氧基)?6?[(三甲基硅氧基)甲基]?四氢?2H?吡喃?2?醇即化合物(IV)的合成在?40℃条件下，以干燥的四氢呋喃为反应溶剂，加入2?(2?甲基?5?碘苄基)?5?(4?氟苯)噻吩即化合物(III)和2,3,4,6?四?O?三甲基硅基?D?葡萄糖酸内酯，其物质的量比为1:1.3，在三甲基硅烷甲基锂的作用下，发生缩合反应，反应完毕后，淬灭反应，经萃取、分液、无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸馏除溶剂得到黄色油状化合物(IV)；步骤四：(1S)?1,5?脱氢?1?C?[3?[[5?(4?氟苯基)?2?噻吩基]甲基]?4?甲基苯基]?D?葡萄糖醇半水合物，即卡格列净半水合物(V)的制备在?40℃的条件下，以二氯甲烷为溶剂，溶解稀释上述黄色油状化合物(IV)，在氩气环境氛围中，加入有机碱作为缚酸剂，再加入还原剂发生还原反应，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用10％的盐酸溶液调节pH＝3?4，再依次进行不同有机相和水相多次萃取、分液、无水硫酸钠干燥、过滤、蒸除溶剂，最后以甲醇和水为结晶溶剂，加入晶种进行结晶，得到卡格列净半水合物(V)；
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- 2015-06-23 - 2017-01-04 - C07D409/10
- 本发明涉及一种卡格列净单晶及其制备方法和用途，述卡格列净单晶的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.95，10.92，13.94，15.46，15.94，18.82，20.27，22.72和26.78度处有特征峰，所得单晶未见报道，测定其晶体结构属斜方晶系，空间群为P2(1)2(1)2(1)，晶包内分子数Z＝4，常温下为无色针状结晶，形态良好，纯度高达99％；其制备方法使得卡格列净与其他杂质实现良好的分离，且重现性好。
- 卡格列净原料药和制剂-201610630525.2
- 王学亮 - 上海延安药业有限公司
- 2016-08-03 - 2016-12-21 - C07D409/10
- 本发明涉及一种卡格列净原料药和制剂，所述卡格列净原料药的制备方法包括化合物1与TMSCI、N‑甲基吗啉反应生成化合物CAN‑C化合物CAN‑A与化合物CAN‑C、MeOH反应生成化合物E化合物E、醋酐、N‑甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN‑G即卡格列净原料药。所述制剂包括以下重量百分含量的各组分：卡格列净原料药、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙纤维素水溶液、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。该卡格列净原料药的制备方法具有反应收率高、原料试剂易得的优点，大幅降低了卡格列净原料药的生产成本。
- 伊格列净的制备方法-201510218725.2
- 马帅;周伟澄 - 上海医药工业研究院;中国医药工业研究总院
- 2015-04-30 - 2016-12-07 - C07D409/10
- 本发明提供了一种伊格列净的合成方法，包括：(1)、以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基卤代物5为原料，5在适当的溶剂中与烷基锂反应，随后与锌盐反应制成有机锌试剂‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]锌，再与2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖4发生亲核取代反应制得伊格列净中间体3；(2)、化合物3经有机碱脱去特戊酰基保护基制得伊格列净2；其中，所述以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基卤代物5结构中的X选自溴或者碘；合成路线为：
本发明方法避免了糖环端基碳上羟基甲基化、糖环上羟基乙酰化、端基碳上甲氧基还原步骤，以及超低温反应温度，合成过程得到很大简化，合成成本大幅降低，产物收率和化合物纯度均较高，适合于工业化生产。
- (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的L-脯氨酸和柠檬酸共晶体-201280022526.9
- M.阮;E.A.科里尔 - 詹森药业有限公司
- 2012-05-09 - 2016-10-26 - C07D409/10
- 本发明涉及(2S，3R，4R，5S，6R)‑2‑(3‑((5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基)甲基)‑4‑甲基苯基)‑6‑(羟甲基)四氢‑2H‑吡喃‑3，4，5‑三醇的L‑脯氨酸和柠檬酸共晶体、包含所述共晶体的药物组合物、以及它们在治疗葡萄糖相关失调诸如2型糖尿病和X综合征中的用途。
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