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[发明专利]一种瑞美吉泮中间体的合成方法-CN202310717752.9在审
发明人：黄虎;丁海明;夏豪;李泽标 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2023-06-16 - 公布日： 2023-10-27 - 主分类号： C07D471/04 文献下载
摘要：本发明公开了一种瑞美吉泮中间体的合成方法，涉及药物有机合成技术领域，包括以下步骤：S1、在碱存在下，2‑氨基‑3‑氯吡啶与4‑溴哌啶在溶剂A中发生亲核取代反应，制备得到式Ⅲ化合物；S2、在催化剂、氨溶液存在下，式Ⅲ化合物在溶剂B中发生胺化反应，制备得到式Ⅱ化合物；S3、式Ⅱ化合物溶于溶剂C中，依次经CDI关环、氯化氢溶液成盐，制备得到式Ⅰ化合物即1‑(哌啶‑4‑基)‑1,3‑二氢‑2H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑2‑酮。本发明成本低，反应条件温和，合成工艺简单，收率高，且无需使用价格昂贵且存在安全隐患的辅料，有效地提升了反应安全性，对环境友好，适合工业化生产。
一种瑞美吉泮中间体合成方法

[发明专利]一种沙库必曲中间体的合成方法-CN202211716024.8在审
发明人：李袁睿;李泽标;吴洪当;刘平;顾文超;丁海明 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2022-12-30 - 公布日： 2023-05-09 - 主分类号： C12P13/00 文献下载
摘要：本发明公开了一种沙库必曲中间体即(R)‑3‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑2‑氨基丙烷‑1‑醇的合成方法，涉及药物合成技术领域，所述合成路线为以4‑溴联苯为化合物Ⅰ作为起始原料，在镁、环氧卤代丙烷和碘化亚铜的作用下得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经TEMPO氧化反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经碱水解生成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ在转氨酶的作用下生成化合物Ⅴ，即沙库必曲中间体。本发明的成本低，合成路线较短，副产物少，且后处理方便，极大地提升了生产效率和收率，适合工业化大规模生产，同时，本发明中利用氨基转移酶高效温和地合成立体专一性的手性胺，绿色安全，不存在安全隐患，且进一步减少了副产物的生成，有利于大批量地合成，提升了生产效率和收率。
一种沙库必曲中间体合成方法

[发明专利]一种依泽替米贝中间体的制备方法-CN202211612279.X在审
发明人：顾文超;杨恒权;李泽标;刘平;徐晓红 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2022-12-15 - 公布日： 2023-04-14 - 主分类号： C07D263/22 文献下载
摘要：本发明涉及医药合成技术领域，公开了一种依泽替米贝中间体即(S)‑1‑(4‑氟苯基)‑5‑(2‑氧‑4‑苯基恶唑烷‑3‑基)戊烷‑1,5‑二酮的制备方法，包括以下步骤：S1、以对氟苯甲酸和米氏酸为起始原料，先酰卤再缩合或直接缩合剂缩合反应后，加入叔丁醇反应得到中间体Ⅰ；S2、中间体Ⅰ在强碱作用下，与卤代丙酸发生取代反应，生成中间体Ⅱ；S3、中间体Ⅱ在酸催化作用下反应脱boc保护，得到中间体Ⅲ；S4、中间体Ⅲ和侧链PO发生酸胺缩合反应，制得依泽替米贝中间体，其中，PO指(R)‑4‑苯基‑2‑唑烷酮。本发明的反应路线简单，后处理方便，极大地提升了生产效率和收率，且反应条件温和，对反应设备要求不高，对环境友好，符合绿色环保的要求，利于商业化放大生产。
一种依泽替米贝中间体制备方法

[发明专利]一种利伐沙班的制备方法-CN202211652962.6在审
发明人：吴洪当;李泽标;丁海明;唐榕婕;林燕峰 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2022-12-22 - 公布日： 2023-04-11 - 主分类号： C07D413/14 文献下载
摘要：本发明属于药物合成技术领域，具体公开了一种利伐沙班的制备方法，包括八个步骤：1）式Ⅱ化合物的制备；2）式Ⅲ化合物的制备；3）式Ⅳ化合物的制备；4）式Ⅴ化合物的制备；5）式Ⅵ化合物的制备；6）式Ⅶ化合物的制备；7）式Ⅷ化合物的制备；8）式Ⅸ化合物的制备。本发明简化了利伐沙班后处理的过程，无需繁琐的操作规程，极大地节约了生产时间，提高了生产效率，合成反应更加温和，避免了因反应条件苛刻而造成生产操作难道大的问题，提升了利伐沙班的生产量，使每步中间体纯化更加方便，提升了收率及经济效益，保证了利伐沙班制备的可操作性和安全性，从而使该制备方法适用于工业规模化的生产。
一种利伐沙班制备方法

[实用新型]一种连锁蒸发式废水溶剂回收装置及三效蒸发器设备-CN202222670453.8有效
发明人：胡顺卫;胡青云;杭辉全 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2022-10-11 - 公布日： 2023-03-10 - 主分类号： C02F1/04 文献下载
摘要：本实用新型公开了一种连锁蒸发式废水溶剂回收装置及三效蒸发器设备，属于工业废水处理技术领域，包括蒸发器、冷凝器、轻组分接收罐、真空泵和重组分出料泵，所述重组分出料泵通过出料阀A安装在蒸发器的下部，所述蒸发器的上部一侧安装有上升管，所述上升管通过蒸馏切断阀与冷凝器、轻组分接收罐和真空泵连接设置，所述蒸发器的上部另一侧安装有放空控制阀，所述放空控制阀与蒸馏切断阀连锁设置，所述蒸馏切断阀连锁设置有液位阀组和出料阀A，所述出料阀A与重组分出料泵连接设置。本实用新型的蒸发器跟随液位高度自动判断出内部的压力变化及时调整工作状态，无需人工进行现场操作就能实现工艺的连续性运转，保证了连续化使用的可行性。
一种连锁蒸发废水溶剂回收装置蒸发器设备

[发明专利]一种制备克立硼罗的新方法-CN202211432228.9在审
发明人：陈丹;吴洪当;丁文祥;丁海明;李泽标 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2022-11-16 - 公布日： 2023-02-28 - 主分类号： C07F5/02 文献下载
摘要：本发明公开了一种制备克立硼罗的新方法，涉及药物合成技术领域，具体操作步骤如下：S1、中间体Int1的制备：以邻硝基苯甲醛为起始原料，溶于醇类溶剂中，经金属催化剂催化氢化反应，制得中间体Int1；S2、中间体Int2的制备：中间体Int1在酸的存在下，与亚硝酸钠反应制得重氮盐中间体Int1'后，与硼化试剂反应得到中间体Int2；S3、中间体Int3的制备：中间体Int2溶于溶剂中，与溴代试剂反应生成中间体Int3；S4、克立硼罗的制备：中间体Int3在缚酸剂、催化剂存在下，与4‑氰基苯酚在溶剂中发生偶联反应生成克立硼罗。本发明简化了合成克立硼罗的工艺，降低了生产成本，同时大幅度地提升了操作安全度和生产效率，提高了收率，适合应用于工业化规模生产。
一种制备克立硼罗新方法

[发明专利]一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法-CN202211515436.5在审
发明人：黄虎;丁海明;张庆海;王季豪;严军 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2022-11-30 - 公布日： 2023-02-03 - 主分类号： C07D337/12 文献下载
摘要：本发明属于药物合成技术领域，公开了一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，包括三个步骤：1）以6‑溴‑2,3‑二氟甲苯为原料在溴素和引发剂的条件下进行溴代反应得到6‑溴‑2,3‑二氟苄基溴；2）6‑溴‑2,3‑二氟苄基溴在碱和2‑巯基苯甲醛的条件下进行取代反应得到3,4‑二氟‑2‑(((2‑苯甲醛）)硫代)甲基)‑苄基溴；3）3,4‑二氟‑2‑(((2‑苯甲醛）)硫代)甲基)‑苄基溴在碱存在条件下进行亲核加成反应实现巴洛沙韦中间体7,8‑二氟二苯并[b,e]硫杂七环‑11(6H)‑醇的制备。本发明简化了反应体系，缩短了合成线路，减少了反应副产物的产生，使收率得到了有效地提升，避免了因使用高毒的CCl4而损害操作人员健康的问题，提高了转化率，使纯度得到了提升，从而使该制备方法适用于工业化的生产。
一种巴洛沙韦关键中间体制备方法

[发明专利]一种瑞美吉泮的合成方法-CN202211515471.7在审
发明人：李泽标;黄虎;夏豪;祁晓庆;林燕峰 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2022-11-30 - 公布日： 2023-02-03 - 主分类号： C07D471/04 文献下载
摘要：本发明公开了一种瑞美吉泮的合成方法，涉及药物合成技术领域，包括以下步骤：S1、(9R)‑9‑羟基‑6,7,8,9‑四氢环庚[B]吡啶‑5‑酮在酸催化作用下，与卤代试剂发生卤代反应制备得到式Ⅲ化合物；S2、式Ⅲ化合物在生物转氨酶作用下反应制备得到式Ⅳ化合物；S3、在催化剂、碱存在条件下，式Ⅳ化合物与2,3‑二氟苯硼酸频哪醇酯在溶剂中发生铃木偶联反应，制备得到式Ⅴ化合物；S4、在碱存在条件下，式Ⅴ化合物与中间体a在溶剂中经偶合反应得到瑞美吉泮。本发明极大地提升了生产效率和收率，且无需使用溴化镁乙醚等危险化学品，反应安全性高，对环境友好，符合绿色环保的要求，利于工业化规模生产。
一种瑞美吉泮合成方法

[发明专利]一种合成嘧啶二酮类化合物的制备方法-CN202211414763.1在审
发明人：李科颖;丁海明;李泽标;吴洪当;郭海峰;严军 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2022-11-11 - 公布日： 2023-02-03 - 主分类号： C07D239/54 文献下载
摘要：本发明公开了一种合成嘧啶二酮类化合物的制备方法，属于化学制药的技术领域，包括三个步骤：1）以化合物Ⅰ为原料在金属类催化剂的作用下进行氢化还原反应得到中间体Ⅱ；2）中间体Ⅱ与化合物Ⅲ进行胺酯交换反应实现中间体Ⅳ的制备；3）中间体Ⅳ在无水酸的条件下进行环合反应实现目标化合物Ⅴ的制备。本发明简化了合成嘧啶二酮类化合物的合成工艺，大大缩短了合成嘧啶二酮类化合物Ⅴ的线路，降低了成本，抑制了V‑impurity杂质的产生，减少了反应副产物的产生，保证了嘧啶二酮类化合物Ⅴ的纯化，提高了收率，使得嘧啶二酮类化合物Ⅴ的制备工艺更加环保，满足了工业化生产的要求。
一种合成嘧啶酮类化合物制备方法

[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备新工艺-CN202210686581.3在审
发明人：黄虎;潘婧;李泽标;祁晓庆;夏豪;严军 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2022-06-17 - 公布日： 2022-10-11 - 主分类号： C07D319/06 文献下载
摘要：本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备新工艺，以(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸甲酯为起始原料，依次经羟基保护反应、还原反应、缩合反应、羟基脱保护反应、丙酮叉保护反应和乙酰氧基化反应，制得(4R‑cis)‑6‑[(乙酰氧基)甲基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯。本发明手性选择性高，整个制备过程的中间体和成品杂质控制的难度小，手性异构体后处理纯化方便，整体生产成本低，最终的反应收率可达到84%以上，利于大规模工业化生产。
一种瑞舒伐中间体制备新工艺

[发明专利]一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法-CN202210735137.6在审
发明人：李科颖;丁海明;李泽标;葛文杰;郭海峰;林燕峰 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2022-06-27 - 公布日： 2022-10-11 - 主分类号： C07D487/04 文献下载
摘要：本发明公开了一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，包括六个步骤：1）中间体Ⅰ和中间体Ⅱ缩合反应后完成中间体Ⅲ的制备；2）中间体Ⅲ经过环合反应实现中间体Ⅳ的制备；3）中间体Ⅳ和中间体Ⅴ亲核取代增长碳链得到中间体Ⅵ；4）中间体Ⅵ在酸作用下脱去保护得到中间体Ⅶ；5）中间体Ⅶ经过丙烷基化反应实现中间体Ⅷ的制备；6）中间体Ⅷ经过胺化反应实现替格瑞洛的制备。本发明采用上述六步合成工艺，大大缩短了合成替格瑞洛的线路，简化了替格瑞洛的合成工序，采用价格低廉且易获得的起始原料，降低了制备替格瑞洛的成本，利用低温合成反应，使反应条件更加温和，减少了反应副产物的产生，避免了能源的损耗，从而保证了替格瑞洛的纯化。
一种手性嘧啶三唑类替格瑞洛制备方法

[发明专利]一种托法替尼中间体的制备方法-CN202210809261.2在审
发明人：陈丹;潘婧;李泽标;丁文祥;吴洪当;严军 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2022-07-11 - 公布日： 2022-09-30 - 主分类号： C07D211/56 文献下载
摘要：本发明公开了一种托法替尼中间体的制备方法，包括四个步骤：1）中间体Int1的制备；2）中间体Int2的制备；3）中间体Int3的制备；4）托法替尼中间体A的制备。本发明采用上述四步合成工艺制备的托法替尼中间体A，能够有效地简化了托法替尼中间体A的反应体系，大大缩短了合成托法替尼中间体A的线路，同时也有效地提升托法替尼中间体A的收率，降低三废的产出，避免了试剂或溶剂的损耗，减少了环境的污染，增强了竞争力，提升了经济效益，使之能够适合规模化的生产。
一种托法替尼中间体制备方法

[发明专利]一种Pickering乳液及基于该乳液酶催化制备手性醇类化合物的方法-CN202111651738.0在审
发明人：杨恒权;李泽标;卫伟;林燕峰;张庆海;丁海明 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2021-12-31 - 公布日： 2022-04-19 - 主分类号： C12N11/14 文献下载
摘要：本发明涉及一种基于Pickering乳液酶催化高效制备手性醇类化合物的方法。所述方法通过Pickering乳液对亲水性辅因子和酮还原酶进行原位包封，通过“连接剂”与辅因子之间的静电作用实现辅因子在乳滴界面的富集，使酮还原酶在界面更易与辅酶结合，进而提高酮还原酶催化制备手性醇类化合物的效率。反应可循环多次，乳液形貌未见有明显变化，反应转化率维持在90%以上，辅酶TTN可达40000以上。相对于未加“连接剂”反应体系，添加“连接剂”反应体系由于辅因子在界面富集，使其与界面上的酮还原酶更高效的结合，有效缩短了反应时间，降低了辅因子用量，在酮还原酶维持活性的时间内，可实现更多次反应循环。
一种 pickering 乳液基于催化制备手性化合物方法

[发明专利]一种疏绵状嗜热丝孢菌脂肪酶突变体及编码基因-CN202111463484.X在审
发明人：许兆青;李屹;李泽标;黄珂;顾文超;刘平;林燕峰 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2021-12-03 - 公布日： 2022-04-12 - 主分类号： C12N9/20 文献下载
摘要：本发明公开了一种疏绵状嗜热丝孢菌脂肪酶突变体及编码基因，所述突变体的氨基酸序列为SEQ ID NO：2所示。本发明突变体将特定位置极性氨基酸突变为非极性氨基酸，对现有酶分子进行理性设计的定点突变分子改造，突变后酶分子结构未见破坏性改变，突变结果是相对安全的，可以保证足够酶活或获得更高酶活。
一种疏绵状嗜热丝孢菌脂肪酶突变体编码基因

[发明专利]一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法-CN202011221200.1有效
发明人：李泽标;杨洋;许兆青;吴红当;丁海明;林燕峰 -专利权人： 南通常佑药业科技有限公司
申请日： 2020-11-05 - 公布日： 2022-04-12 - 主分类号： C07D487/04 文献下载
摘要：本发明公开了一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法，在第一微通道反应器中，TGM‑1与亚硝酸钠进行反应，经重氮化反应过程，再环合成三氮唑，在第二微通道反应器中，TGM‑2与中间体TGC在碱试剂作用下对接耦合得到目标产品异亚丙基替卡格雷TGI。该方案的整体制备流程简单，操作便捷，通过合理设计反应参数使得利用连续流反应技术制备大分子化合物异亚丙基替卡格雷成为可能，该方法的制备产率高，与传统的反应釜间歇式化学合成法相比，该方法更是具有高速混合、反应物停留时间窄、重复性好、几乎无放大效应、便于实时监测反应进程、高安全性能等优势，利于该物质的规模化生产应用。
一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体方法

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