[发明专利]吡咯烷衍生物，含有其的药物组合物及其在治疗中的用途

摘要

本发明涉及式(I)的吡咯烷衍生物或其生理上耐受的盐。本发明涉及包含此类吡咯烷衍生物的药物组合物，和此类吡咯烷衍生物用于治疗目的的用途。所述吡咯烷衍生物是GlyT1抑制剂。

主权项

式(I)的吡咯烷衍生物，或其生理上耐受的盐其中R¹　　是C₁‑C₈‑烷基、(任选取代的C₃‑C₁₂‑环烷基)‑C₁‑C₄‑烷基、(任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基)‑C₁‑C₄‑烷基、(任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基)‑C₁‑C₄‑烷基、任选取代的C₃‑C₁₂‑环烷基、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R^2a、R^2b　　独立地是氢、卤素、或C₁‑C₃‑烷基，或R^2a、R^2b　　与它们所键合的碳原子可一起形成C=O；R^3a　　是C₃‑C₁₂‑环烷基、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、羟基、C₁‑C₆‑烷氧基、卤代C₁‑C₆‑烷氧基、C₃‑C₁₂‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷氧基、C₂‑C₆‑烯氧基、C₆‑C₁₂‑芳基‑C₁‑C₄‑烷氧基、C₃‑C₁₂‑杂环基‑C₁‑C₄‑烷氧基、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳氧基、C₃‑C₁₂‑杂环基氧基、或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；或R^3a和R^2a或R^2b中的一个　　与它们所键合的碳原子可一起形成任选取代的稠合的C₆‑C₁₂‑芳基；R^3b　　是氢、C₁‑C₆‑烷基、或羟基；或R^3a和R^3b　　合起来是任选取代的C₂‑C₅‑亚烷基；Y¹　　是>CR⁶‑或>N‑；R⁶　　是氢、C₁‑C₆‑烷基、卤代C₁‑C₆‑烷基、(任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基)‑C₁‑C₄‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、或羟基；或R⁶和R^3a或R^3b　　合起来是任选取代的C₁‑C₅‑亚烷基；或R⁶　　是与R^3a中的碳原子键合的C₁‑C₄‑亚烷基，且R^3a是任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R⁴　　是‑NR^8a(CR^9aR^9b)_n4R¹³、‑(CR^7aR^7b)_n1OR¹⁰、‑(CR^7cR^7d)_n2NR^11aR^11b、‑(CR^7eR^7f)_n3R¹²、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、‑NR^8bCOR¹⁴、‑NR^8cCOOR¹⁵、‑NR^8dCONR^16aR^16b、‑NR^8eSO₂R¹⁷、‑O(CR^9cR^9d)_n5R¹⁸、‑COR¹⁹、‑CONR^20aR^20b、‑SO₂R²¹、或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R^7a、R^7b　　独立地是氢或C₁‑C₆‑烷基；n1　　是1、2、3或4；R¹⁰　　是氢、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R^7c、R^7d　　独立地是氢或C₁‑C₆‑烷基，n2　　是1、2、3或4；R^11a　　是C₁‑C₈‑烷基、(任选取代的C₃‑C₁₂‑环烷基)‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、(任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基)‑C₁‑C₄‑烷基、(任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基)‑C₁‑C₄‑烷基、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R^11b　　是氢或C₁‑C₆‑烷基；R^7e、R^7f　　独立地是氢或C₁‑C₆‑烷基；n3　　是1、2、3或4；R¹²　　是任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R^8a、R^8b、R^8c、R^8d、R^8e　　独立地是氢、C₁‑C₆‑烷基、或C₁‑C_6‑烷基羰基；或R⁶和R^8a、R^8b、R^8c、R^8d或R^8e中的一个　　合起来是任选取代的C₁‑C₅‑亚烷基，其中C₁‑C₅‑亚烷基的一个或多个‑CH₂‑可独立地被氧原子或C=O替代；或R^3a和R^8a或R^8b中的一个　　合起来是任选取代的C₁‑C₅‑亚烷基；R^9a、R^9b　　独立地是氢、卤素、C₁‑C₆‑烷基、卤代C₁‑C₆‑烷基、羟基、或C₁‑C₆‑烷氧基；n4　　是0、1、2、3或4；R¹³　　是氢、C₁‑C₈‑烷基、卤代C₁‑C₆‑烷基、(任选取代的C₃‑C₁₂‑环烷基)‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、任选取代的C₃‑C₁₂‑环烷基、C₂‑C₆‑烯基、任选取代的C₃‑C₆‑环烯基、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、羟基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳氧基、任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基氧基、任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基、或三‑(C₁‑C₄‑烷基)‑甲硅烷基氧基；R¹⁴　　是C₁‑C₈‑烷基、卤代C₁‑C₆‑烷基、(任选取代的C₃‑C₁₂‑环烷基)‑C₁‑C₄‑烷基、(任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基)‑C₁‑C₄‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、(任选取代的C₆‑C₁₂‑芳氧基)‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑烷基羰基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基羰基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基‑C₁‑C₄‑烷基、任选取代的(C₃‑C₁₂‑杂环基)‑C₁‑C₄‑烷基、任选取代的C₃‑C₁₂‑环烷基、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R¹⁵　　是C₁‑C₈‑烷基、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R^16a　　是(任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基)‑C₁‑C₄‑烷基、任选取代的(C₃‑C₁₂‑杂环基)‑C₁‑C₄‑烷基、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R^16b　　是氢或C₁‑C₆‑烷基；R¹⁷　　是(任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基)‑C₁‑C₄‑烷基、(任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基)‑C₁‑C₄‑烷基、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R^9c、R^9d　　独立地是氢、卤素、或C₁‑C₆‑烷基；n5　　是0、1、2、3或4；R¹⁸　　是氢、C₁‑C₈‑烷基、任选取代的C₃‑C₁₂‑环烷基、C₁‑C_6‑烷基羰基、C₁‑C₆‑烷氧基羰基、卤代C₁‑C_6‑烷氧基羰基、C₆‑C_12‑芳氧基羰基、C₁‑C₆‑烷基氨基羰基、(卤代C₁‑C₄‑烷基)氨基羰基、C₆‑C_12‑芳基氨基羰基、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、C₁‑C₆‑烷基胺、(C₃‑C₁₂‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基)氨基、(卤代C₁‑C₆‑烷基)氨基、(C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基)氨基、(C₆‑C₁₂‑芳基‑C₁‑C₄‑烷基)氨基、C₁‑C₆‑二烷基胺、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基胺、或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R¹⁹　　是任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R^20a　　是C₁‑C₈‑烷基、(任选取代的C₃‑C₁₂‑环烷基)‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、(任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基)‑C₁‑C₄‑烷基、(任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基)‑C₁‑C₄‑烷基、任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；R^20b　　是氢或C₁‑C₈‑烷基；R²¹　　是任选取代的C₆‑C₁₂‑芳基、或任选取代的C₃‑C₁₂‑杂环基；且R^5a、R^5b　　独立地是氢、卤素、或C₁‑C₃‑烷基，或R^5a、R^5b　　与它们所键合的碳原子可一起形成C=O；或R^2a或R^2b中的一个和R^5a或R^5b中的一个　　合起来是任选取代的C₁‑C₅‑亚烷基；前提条件是不包括以下式(II)的化合物和其生理上耐受的盐：其中R¹、R^3a和R¹⁴如下表中定义。