[发明专利]一种喹唑啉类化合物的合成方法有效
| 申请号： | 201610352749.1 | 申请日： | 2016-05-25 |
| 公开（公告）号： | CN106008471B | 公开（公告）日： | 2019-09-03 |
| 发明（设计）人： | 曾骥孟;胡鹏;唐振州;蒙明慧;陈彪 | 申请（专利权）人： | 江苏医诺万细胞诊疗有限公司 |
| 主分类号： | C07D403/12 | 分类号： | C07D403/12;A61P35/00 |
| 代理公司： | 南京苏高专利商标事务所(普通合伙) 32204 | 代理人： | 柏尚春 |
| 地址： | 225127 江苏省扬州市邗江*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | 本发明涉及化学领域，特别涉及到一种喹唑啉类化合物的合成方法，具体指代(E)‑N‑[4‑[4‑[(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基]氨基]‑7‑乙氧基‑喹唑啉‑6‑基]‑3‑(吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺的制备方法，该方法以2‑氨基‑4‑氟苯甲酸为原料经过一系列缩合、硝化、还原等步骤合成重要中间体4‑氯‑7‑乙氧基‑6‑硝基喹唑啉；该化合物再与4‑(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯胺缩合反应生成N‑[4‑(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基]‑7‑乙氧基‑6硝基喹唑啉‑4‑胺；以上化合物经过还原反应及缩合反应并脱除保护生成最终产物(E)‑N‑[4‑[4‑[(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基]氨基]‑7‑乙氧基‑喹唑啉‑6‑基]‑3‑(吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺。本发明操作简单，原料易得且成本低，产率高，反应条件较为宽松，适合于工业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 喹唑啉类 化合物 合成 方法 | ||
【主权项】：
1.一种喹唑啉类化合物的合成方法，所述的喹唑啉类化合物是化合物(13)，![]()
其特征在于，一、化合物(5)的合成：![]()
第一步：将20g的化合物(1)投入到100ml的三口烧瓶中，加入甲酰胺60ml，在130℃下保温反应20h，冷却至25℃，抽滤，用50ml有机试剂乙醇淋洗，再用100ml石油醚洗，干燥箱中干燥即得化合物(2)16g；第二步：将16g的化合物(2)投入到100ml的三口瓶中，加入浓硫酸100ml，降温到0℃，剧烈搅拌30min以上，滴加20ml发烟硝酸和20ml浓硫酸的混合物，加毕后在室温下搅拌1.5h，升温到110℃再搅拌2h，反应完毕，缓慢倒入3000ml冰水中，反应体系变浑浊，如无浑浊现象，再进一步加入500ml的冰水，搅拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml无水乙醇洗，干燥后即得化合物(3)15.5g；第三步：将5.3g金属钠及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金属钠完全溶解后，加入15.5g的化合物(3)加热至回流后，反应2.5‑4h，冷却至室温，抽滤得到滤饼，将滤饼用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得化合物(4)11.3g；第四步：将11.3g的化合物(4)和氯化亚砜88ml、三氯氧磷17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，搅拌下回流反应3h，冷却到室温，旋转蒸发仪减压浓缩，再用甲苯200ml溶解，继续浓缩，反复三次，干燥箱中干燥得化合物(5)11g；二、化合物(11)的合成：![]()
第五步：在氮气保护下，在500ml四口烧瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯，干冰/乙醇混合物降温，滴加二甲亚砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，计时30min；滴加16g的化合物(8)/100ml二氯甲烷溶液，计时1h，TLC薄层层析跟踪反应进程，所用流动相为正己烷：乙酸乙酯＝1：1，滴加三乙胺56ml，计时30min；撤去干冰/乙醇浴；内温升至0℃后，冰水浴，30min，加水100ml，将反应混合液转入2L烧杯，补加600ml二氯甲烷和200ml水，静置分层，下层用500ml1N盐酸，500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml饱和食盐水按顺序洗涤2次；无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物(9)16.6g，直接用于下一步反应；第六步：500ml四口烧瓶中依次加入四氢呋喃200ml和氢化钠10.0g，氮气保护，冰水浴降温，6℃下滴加21.5g膦酰基乙酸三乙酯/50ml四氢呋喃，计时1h，滴加上步化合物(9)16.6g/100ml的四氢呋喃，1h滴加完毕，撤冰水浴，滴加饱和食盐水100ml淬灭反应；将反应液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml饱和食盐水；分层，有机层再用500ml1N盐酸和500ml饱和食盐水洗涤；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物(10)25.0g，直接用于下一步反应；第七步：500ml四口烧瓶中依次加入上步化合物(10)25.0g、无水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28℃搅拌15‑20小时，浓缩至干，向残留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分层，有机层用水100ml萃取；合并水层，冰水浴下用1N盐酸调节成pH1.5强酸，继续搅拌15min，用300ml乙酸乙酯萃取；有机层用300ml饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得化合物(11)11.2g，直接用于下一步反应；三、化合物(13)的合成：![]()
第八步：将12.8g的化合物(5)投入到100ml的三口瓶中，加入异丙醇200ml和3‑氯‑4‑(3‑氟‑苄氧基)苯胺12.8g，加热回流12‑24h，降温过滤，异丙醇洗，干燥箱中干燥得化合物(6)13g；第九步：将13g的化合物(6)及无水乙醇200ml，冰醋酸35ml，铁粉12g加入到100ml的三口瓶中，先升温到60℃反应1h，然后升温至回流反应4h，降温到30℃以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，分液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取，1L饱和食盐水洗，饱和NaHCO3溶液300ml洗，浓缩得到化合物(7)12.5g；第十步：取4.7g的化合物(11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降温，0℃下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌20min后，自然升温至室温反应1h，油浴50℃，反应2h，加入化合物(7)3g，回流反应13小时，撤油浴，自然升温至室温，抽滤，滤液分别用水，5％氢氧化钠水溶液，1N的盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后即得化合物(12)；第十一步：上步所得化合物(12)溶解于二氯甲烷溶液中，在20‑50％CF3COOH条件下，常温搅拌反应2小时，TLC跟踪反应，原料点消失后，浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，无水MgSO4干燥，过滤浓缩得到化合物(13)。
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- 本发明涉及式I的新化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：V1是C或N，V2是C(R2)或N，其中，如果V1是C，则V2是N，如果V1是C，则V2是C(R2)，或者如果V1是N，则V2是C(R2)；每个n、k独立地为0、1；每个R2、R11独立地为H、D、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1‑C6烷氧基；R3是H、D、羟基、C(O)C1‑C6烷基、C(O)C2‑C6烯基、C(O)C2‑C6炔基、C1‑C6烷基；R4是H、Hal、CN、CONR’R”、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基；L是CH2、NH、O或化学键；R1选自包括片段1、片段2、片段3的片段的组，每个А1、А2、А3、А4独立地为CH、N、CHal；每个А5、А6、А7、А8、А9独立地为C、CH或N；R5是H、CN、Hal、CONR’R”、C1‑C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R’和R”独立选自包括H、C1‑C6烷基、C1‑C6环烷基、芳基的组；R6选自以下的组：[式II]；每个R7、R8、R9、R10独立地为乙烯基、甲基乙炔基；Hal为Cl、Br、I、F，其具有布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂的性能，涉及包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为用于治疗疾病和疾患的药物的用途。
- 一种用于麻醉的药物及其制备方法和用途-201811119887.0
- 郝维强;魏宏珊;陈欣;张雅平;魏维花 - 郝维强
- 2018-09-25 - 2019-08-23 - C07D403/12
- 本发明涉及一种酞嗪酮‑喹唑啉酮衍生物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。试验结果表明，本发明化合物对豚鼠皮肤的局部麻醉有效持续时间≥4小时，对大鼠的感觉阻滞时间≥6小时，因此具有优异的麻醉和感觉阻滞效果。故，本发明化合物特别适合用作麻醉药尤其是局部麻醉药。
- 作为SOS1抑制剂的新型经苄基氨基取代的喹唑啉和衍生物-201780083358.7
- M·格马其;M·山德森;D·凯斯勒;C·科芬克;M·R·内瑟顿;J·莱姆哈特;T·温伯格;M·霍夫曼;F·萨瓦雷斯;A·鲍姆;D·鲁道夫 - 勃林格殷格翰国际有限公司
- 2017-12-21 - 2019-08-23 - C07D403/12
- 本发明包括式(I)的化合物，其中基团R1至R7具有权利要求和说明书中给出的含义，它们作为SOS1抑制剂的用途，含有这种化合物的药物组合物以及它们的作为药剂的用途/医学用途、尤其是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的用途。
- 取代的嘧啶氧基苯化合物除草剂-201480067091.9
- P.L.沙佩;T.M.斯特文森;N.R.德普雷兹;R.P.雷蒂;S.奇塔博伊纳 - FMC公司
- 2014-12-09 - 2019-08-23 - C07D403/12
- 本发明公开了式1的化合物，包括其所有立体异构体、其N‑氧化物及其盐，
其中各个Y1、Y2、Y3、Y4、Z、R2、m和R3如在本公开中所定义。本发明还公开了包含式1化合物的组合物和用于控制不期望的植被的方法，所述方法包括使所述不期望的植被或其环境与有效量的本发明的化合物或组合物接触。
- 药物化合物-201910543634.4
- R·G·博伊尔;D·W·沃克;R·J·博伊斯;S·彼得森;F·法劳兹;C·H·沃 - 西雅图遗传学公司
- 2015-02-09 - 2019-08-20 - C07D403/12
- 本发明涉及抑制或调节Chk‑1激酶活性的化合物。本发明还提供含有所述化合物的药物组合物及所述化合物的治疗用途。
- 一种氨基嘧啶类化合物及其在抗癌症药物中的应用-201910588232.6
- 杨诚 - 杨诚
- 2019-07-02 - 2019-08-13 - C07D403/12
- 本发明提供了一种氨基嘧啶类化合物及其在抗癌症药物中的应用，该化合物具有如下通式(I)结构：
其中，m为0～4,n为0～4；R1选自氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基；R2选自氢、羟基、硝基、卤素、氨基、氰基、烷基、链烯基、卤代烷基、杂烷基、烷基氨基、氨基烷基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基羰基；X选自氧原子、氨基或甲氨基。本发明化合物可提高EGFRT790M抑制率，具有更高的抗癌活性。
- 植物生长调节化合物-201580010648.X
- M·D·拉夏;C·斯克里潘蒂;A·德梅斯马克;A·F·J·C·卢布罗索;S·伦迪安 - 先正达参股股份有限公司
- 2015-02-24 - 2019-08-13 - C07D403/12
- 本发明涉及新颖的具有化学式(I)的杂环衍生物，涉及用于制备它们的方法和中间体，涉及包括它们的植物生长调节剂和种子萌发促进组合物，并且涉及将它们用于控制植物生长和/或促进种子萌发的方法。
- 专利分类
