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[发明专利]吡唑并[1,5－A]嘧啶衍生物在抑制蛋白激酶的方法中抑制蛋白激酶的用途有效

专利信息
申请号： 200680045935.5 申请日： 2006-10-04
公开（公告）号： CN101360499A 公开（公告）日： 2009-02-04
发明（设计）人： T·J·古兹;K·帕契;M·P·德耶;D·A·帕瑞 申请（专利权）人： 先灵公司
主分类号： A61K31/519 分类号： A61K31/519;A61P25/00;A61P19/00;A61P35/00;A61P9/00;C07D407/04
代理公司： 中国专利代理(香港)有限公司 代理人： 刘冬;李连涛
地址： 美国新*** 国省代码： 美国;US
权利要求书： 查看更多 说明书： 查看更多
摘要： 本发明提供使用吡唑并[1，5－a]嘧啶化合物抑制蛋白激酶的方法，该激酶选自AKT、关卡激酶、极光激酶、Pim激酶及酪氨酸激酶，和使用此种化合物以治疗、预防、抑制或改善一或多种与蛋白激酶相关疾病的方法。
搜索关键词： 吡唑 嘧啶 衍生物 抑制 蛋白激酶 方法 用途
【主权项】：
1.治疗有效量的至少一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物在药物制备中的用途，所述药物用于在患者中抑制一或多种激酶的活性，其中所述激酶选自关卡激酶、Pim激酶和极光激酶，该方法包括给予选自以下任何结构式I至VI表示的化合物：I.式I其中：R为H、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳烷基(包括所述杂芳基的N-氧化物)、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、其中各个所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基及杂芳基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2选自H、R9、烷基、烯基、炔基、CF3、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基烷基、环烷基、杂芳基，被1-6个R9基团取代的烷基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自下文所示R9的目录，被1-3个芳基或杂芳基取代的芳基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基及噻唑基，与芳基或杂芳基稠合的芳基，被1-3个芳基或杂芳基取代的杂芳基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基及噻唑基，与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、其中在上文所指关于R2定义中的一或多个芳基和/或一或多个杂芳基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R3选自H、卤素、-NR5R6、-OR6、-SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中关于R3的各个所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，以及其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(R4R5)nN(R5R6)和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分；R4为H、卤代或烷基；R5为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；R6选自H、Boc、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或任选地，(i)部分-NR5R10中的R5和R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5和R6，可接合在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中各个所述环烷基或杂环基部分为未取代的，或任选独立地被一或多个R9基团取代；R7选自烷基、环烷基、芳基、芳烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳烯基和杂环基，其中各个所述烷基、环烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8选自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、杂环基和-S(O2)R7；R9选自卤素、-CN、-NR5R10、-SCN、-NO2、-C(O)R5、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m为0-4；n为1-4；和p为1至4，条件是，当R2为苯基时，R3不为烷基、炔基或卤素，而当R2为芳基时，R不为且进一步的条件是，当R为芳烷基时，则所述芳烷基的芳基上的任何杂芳基取代基含有至少三个杂原子；II.式II其中：R为芳基，其中所述芳基或者是未取代的或者任选被取代，或与一或多个杂芳基稠合；R2选自R9、烷基、炔基、炔基烷基、环烷基、-CF3、-C(O2)R6、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、被1-6个R9基团取代的烷基，所述取代基可以是相同或不同的，其中各R9被独立地选择，被1-3个芳基或杂芳基取代的芳基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基、被0-3个芳基或杂芳基取代的杂芳基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基；R3选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基、其中关于R3的各个所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，以及其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可为未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R4为H、卤代或烷基；R5为H或烷基；R6选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或任选地，(i)部分-NR5R10中的R5和R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5和R6，可接合在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中各个所述环烷基或杂环基部分为未取代的，或任选独立地被一或多个R9基团取代；R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、环烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8选自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7和-S(O2)R7；R9选自卤素、CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m为0-4，且n为1-4，具有下列限制性条件：(i)当R为未取代的苯基时，则R2不为烷基、-C(O2)R6、芳基或环烷基，而(ii)当R为被羟基取代的苯基时，则R2仅为卤素；III.式III其中：R为杂芳基，其中所述杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-C(R4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R2选自R9、烷基、炔基、芳基、杂芳基、CF3、杂环基烷基、炔基烷基、环烷基、-C(O)OR4，被1-6个R9基团取代的烷基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自稍后于下文所示R9的目录，其中在上文所述关于R2定义中的芳基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、CN、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(O)R5、-SO3H、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CF3和-OCF3；R3选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基，其中关于R3的各个所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，以及其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可为未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R4为H、卤代或烷基；R5为H或烷基；R6选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或任选地，(i)部分-NR5R10中的R5和R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5和R6，可接合在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中各个所述环烷基或杂环基部分为未取代的，或任选独立地被一或多个R9基团取代；R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中关于R7的各个所述烷基、环烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8选自R6、-C(O)NR5R10、-CH2OR4、-C(O)OR6、-C(O)R7和-S(O2)R7；R9选自卤素、-CN、-NR5R6、-(CH2)nOR4、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；m为0-4；且n为1-4；IV.式IV其中：Q选自-S(O2)NR6R7-、-C(O)NR6R7-和-C(O)OR7-；R2选自R9、烷基、炔基、炔基烷基、环烷基、-CF3、-C(O2)R6、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基，被1-6个R9基团取代的烷基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自稍后于下文所示R9的目录，其中在上文所述关于R2定义中的芳基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、CN、-OR5、SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基芳基和OCF3；R3选自H、卤素、烷基、炔基、-C(O)NR5R6、-C(O)OR4、-NR5R6、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，其中关于R3的各个所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，以及其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可为未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R4为H、卤代或烷基；R5为H或烷基；R6选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或任选地，(i)部分-NR5R10中的R5和R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5和R6，可接合在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中各个所述环烷基或杂环基部分为未取代的，或任选独立地被一或多个R9基团取代；R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、环烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8选自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7和-S(O2)R7；R9选自卤素、CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m为0-4，且n为1-4；V.式V其中：Q为-S(O2)-或-C(O)-；R为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、CN、-OR5、SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R2选自CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；炔基、杂芳基、CF3、杂环基、炔基烷基、环烷基，被1-6个R9基团取代的烷基，所述取代基可以是相同或不同的，且独立地选自下文所示R9的目录，R3选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中关于R3的各个所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，以及其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可为未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R4为H、卤代或烷基；R5为H或烷基；R6选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或任选地，(i)部分-NR5R10中的R5和R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5和R6，可接合在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中各个所述环烷基或杂环基部分为未取代的，或任选独立地被一或多个R9基团取代；R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个所述烷基、环烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8选自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7和-S(O2)R7；R9选自卤素、CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m为0-4，且n为1-4；和VI.式VI或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中：R2选自卤代；-CF3；-CN；-SR6；-NO2；-NR5R6a；-C(O)R6；-S(O2)R7；-S(O2)NR5R10；-N(R5)S(O2)R7；-N(R5)C(O)NR5R10；烷基；烯基；炔基；杂环基；杂环基烷基；卤代；卤烷基；环烷基；芳基；芳烷基；芳烯基；芳炔基；杂芳烷基；炔基烷基；与芳基或杂芳基稠合的芳基；杂芳基；与芳基或杂芳基稠合的杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、杂芳烷基和炔基烷基，以及在上文关于R2所示的杂环基部分，可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分；R3选自H；-NR5R6a；-OR6b；-SR6；CF3；-C(O)N(R5R6)；烷基；烯基；炔基；环烷基；芳基；芳烷基；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳烷基；其中各烷基、炔基；环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，和其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-C(＝N-OH)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分；R4选自-CF3；-CN；-NR5R6a；-(CR5R11)pC(O2)R6；-(CR5R11)pC(O)NR5R10；-C(O)-N(R5R10)；-OR6b；-SR6；-S(O2)R7；-S(O2)NR5R10；-C(O)R6；-N(R5)S(O2)R7；-N(R5)C(O)R7；-N(R5)C(O)NR5R10；烯基；烯基(被烷氧基取代)；羟烷基；炔基；杂环基；杂环基烷基；芳基；与芳基或杂芳基稠合的芳基；杂芳基；与芳基或杂芳基稠合的杂芳基；取代的烷基；环烷基；其中R4的各个烷基、环烷基；杂环基、杂环基烷基、芳基、稠合的芳基、杂芳基和稠合的杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(R5)(＝N-OR5)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分，且其中R4的取代的烷基被一或多个上述部分独立地取代；R5为H、烷基、芳基或环烷基；R6选自H、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R6a选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R6b选自烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-C(＝N-OH)和-N(R5)C(O)NR5R10；R7选自烷基、环烷基、芳基、芳烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳烯基和杂环基，其中各烷基、环烷基、杂芳烷基、芳基、芳烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳烯基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(＝N-OH)、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8选自R6、-OR6、-NR5R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、杂环基、-S(O2)R7和R9选自卤代、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-C(＝N-OH)、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；且R10选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中各烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基可以是未取代的，或任选被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R11、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R11、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R11、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R11；或任选地，(i)部分-NR5R10中的R5和R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5和R6，可接合在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中各环烷基或杂环基部分为未取代的，或任选独立地被一或多个R9基团取代；R11为H、卤代或烷基；m为0-4；n为1-4；和p为1至4；条件是(1)当R2为烷基、羧基、苯基或环烷基时，则R3选自-NR5R6a；-C(O)N(R5R6)；炔基；芳烷基；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳烷基；其中各炔基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，和其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，为未取代的，或独立被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自-CN、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；(2)当R2为卤代时，则R3选自-OR6b；-SR6；-C(O)N(R5R6)；环烷基；杂环基；杂环基烷基；其中各环烷基、杂环基、杂环基烷基，和其结构刚刚在上文涉及R3时所示的杂环基部分，可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，与杂环基环上的氮原子相邻的碳不带有-OR5部分；且(3)当R2为NH2时，R3不为甲基。
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  • 2023-07-05 - 2023-10-20 - A61K31/519
  • 本发明属于医药技术领域，涉及Haenamindole在制备抑制金黄色葡萄球菌生物膜药物中应用。金黄色葡萄球菌可引起宿主的组织器官或皮肤表面的任何部位感染，并且可以粘附在各种医疗器械表面，其引发的疾病很多都与生物膜形成相关。本发明通过实验证明Haenamindole对金黄色葡萄球菌的生物膜形成具有抑制作用，并且可以降低生物膜细胞的代谢活性。本发明证明二酮哌嗪类化合物Haenamindole在治疗金黄色葡萄球菌感染的药物中具有良好的应用前景。
  • 西地那非联合他莫昔芬制备抗乳腺癌药物的用途及组合物-202310647277.2
  • 崔玉坤;贺丽芳;洪超群;吴俊东 - 汕头大学医学院附属肿瘤医院
  • 2023-06-01 - 2023-10-20 - A61K31/519
  • 本发明公开了西地那非在联合他莫昔芬制备抗乳腺癌药物方面的用途，西地那非能够促进GAPDH入核、抑制他莫昔芬耐药细胞(MCF‑7TR)的增殖。本发明还公开了一种能够抑制乳腺癌他莫昔芬耐药细胞(MCF‑7TR)的增殖、从而逆转耐药细胞对他莫昔芬敏感性的抗乳腺癌药物组合物，该组合物中包括西地那非和他莫昔芬。本发明利用西地那非对于他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞有靶向逆转作用，从而可以恢复乳腺癌他莫昔芬耐药细胞对他莫昔芬敏感，为肿瘤患者带来了更经济方便有效的治疗选择。
  • AZD3965在制备预防/治疗视网膜前膜产生的药物中的应用-202311055193.6
  • 袁松涛;茅希颖;高艳 - 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）
  • 2023-08-22 - 2023-10-13 - A61K31/519
  • 本发明公开了AZD3965在制备预防/治疗视网膜前膜产生的药物中的应用。AZD3965是一种选择性抑制单羧酸转运蛋白‑1(Monocarboxylatetrans porter‑1,MCT1)的小分子药物，MCT1可介导乳酸在细胞之间转运,促进乳酸的氧化代谢,因此AZD3965可抑制乳酸在细胞之间转运,打破小胶质细胞间乳酸介导的代谢共生状态。在动物实验中,100mg/kg AZD3965口服能够有效预防视网膜前膜的产生,并且能够有效清除已经存在的视网膜前膜起到治疗作用。该浓度的AZD3965口服后,视网膜的形态好转,损伤相关的炎性基因表达下降,且视网膜中未见明显的细胞凋亡。可以证实AZD3965可以预防/或治疗视网膜前膜的产生。
  • 苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物在制备抗新型冠状病毒药物中的应用-202310717682.7
  • 张前军;王萱栒 - 贵州大学
  • 2023-06-16 - 2023-10-13 - A61K31/519
  • 本发明公开了一种苯并呋喃[3,2‑d]嘧啶类化合物在制备抗新型冠状病毒药物中的应用。所述苯并呋喃[3,2‑d]嘧啶类化合物具体为2‑氯‑4‑(N‑对氨基苯基‑氨基)‑8‑硝基苯并呋喃[3，2‑d]嘧啶、2‑氯‑4‑(N‑对氨基苯基‑氨基)‑8‑氨基苯并呋喃[3，2‑d]嘧啶、2‑氯‑4‑(N‑1‑萘基‑氨基)‑8‑硝基苯并呋喃[3，2‑d]嘧啶和2‑氯‑4‑(N‑丙氨基‑氨基)‑8‑硝基苯并呋喃[3，2‑d]嘧啶中的一种。本发明的苯并呋喃[3,2‑d]嘧啶类化合物对新型冠状病毒肺炎药物靶点Cathepsin L具有较好的抑制作用。
  • Dorsomorphin在制备治疗膀胱癌药物中的应用-202310986034.1
  • 杨恩广;王志平 - 兰州大学
  • 2023-08-07 - 2023-10-10 - A61K31/519
  • 本发明公开了Dorsomorphin的新的药物活性—抗膀胱癌活性，以用于制备治疗膀胱癌的药物，属于医药领域。本发明通过研究，发现Dorsomorphin对膀胱癌细胞具有良好的体外抗肿瘤效应，能显著抑制膀胱癌细胞的增殖，抑制膀胱癌细胞的迁移，并促进膀胱癌细胞的凋亡。表明Dorsomorphin为膀胱癌提供新的治疗方案，具有良好的应用前景。
  • 固体分散体-201880076272.6
  • 板井茂;野口修治;岩尾康范;平野益治;太田隆;山川富雄 - 日本化学药品株式会社
  • 2018-11-28 - 2023-10-10 - A61K31/519
  • 本发明涉及一种固体分散体，包括由通式(I)(式中，R1表示无取代的苯基、或被取代基取代的苯基；上述取代基表示碳原子数1～8的烷基、被卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤素原子、苯基或苯氧基；R2表示氰基或硝基；R3表示羟基；X表示氧原子或‑S(O)n‑；n表示0～2的整数；Y表示氧原子或硫原子)表示的化合物或其医药上可允许的盐以及羟丙基甲基纤维素衍生物。#imgabs0#
  • 去氢吴茱萸碱的抗肿瘤用途及其有效组分的制备方法-202110306125.7
  • 李文洁 - 李文洁
  • 2021-03-23 - 2023-09-26 - A61K31/519
  • 本发明公开去氢吴茱萸碱的抗肿瘤新用途及其有效组分的制备方法，本发明首次研究发现吴茱萸中的去氢吴茱萸碱（简称DeHE）具有显著的抗肿瘤活性，可靶向胰腺癌干细胞，对胰腺癌干细胞及小鼠胰腺癌皮下瘤有明显的抑制作用，并且去氢吴茱萸碱可增强胰腺癌细胞对吉西他滨（GEM）的化疗敏感性，提升对胰腺癌细胞的杀伤效果。所述制备方法步骤包括：浸泡、沥干、提取、调pH值、抽滤、再浸泡、旋干、萃取、再提取、结晶，酸提碱沉并溶剂萃取过程中分3次，从50%、70%到85%逐步提高乙醇提取液的浓度，所得到的产物不仅DeHE的含量较高（＞90%），而且制备过程不需要过任何离子交换柱、硅胶柱、聚酰胺树脂柱，不涉及有害健康的溶剂，步骤简易，成本低。
  • 一种PF-04691502在制备用于抗腺病毒感染的药物中的用途-202210473601.9
  • 吴建国;陈绪林;刘敏丽;张其威;谭秋萍 - 广东龙帆生物科技有限公司
  • 2022-04-29 - 2023-09-26 - A61K31/519
  • 本发明属于生物医学技术领域，公开了一种PF‑04691502在制备用于抗腺病毒感染的药物中的用途，用于缓解和/或预防和/或治疗腺病毒感染的药物通过抑制腺病毒复制的活性起作用。腺病毒为各种型腺病毒，包括但不限于AdV3亚型、AdV5亚型。用于缓解和/或预防和/或治疗腺病毒感染的药物包括PF‑04691502和药学上可接受的载体。本发明提供了小分子化合物PF‑04691502在制备治疗腺病毒感染药物中的应用，为临床上腺病毒的治疗提供一种安全有效的小分子化合物。PF‑04691502在无毒性范围内能够有效地抑制腺病毒的复制，可进一步开发为治疗腺病毒感染引发疾病的药物，具有广泛的应用前景。
专利分类
A61 医学或兽医学；卫生学
A61K 医用、牙科用或梳妆用的配制品
A61K31-00 含有机有效成分的医药配制品
A61K31-01 .烃类化合物
A61K31-02 .卤代烃类
A61K31-04 .硝基化合物
A61K31-045 . 羟基化合物，例如醇类；其盐类，例如醇化物
A61K31-075 . 醚类或醛缩醇类
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