[发明专利]一类联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂、其制备方法及应用

说明书

本发明设计并合成了一类联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂，具有通式(Ⅰ)结构： 式（Ⅰ） 本发明提供的联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂对去泛素化酶具有较好的抑制活性，而且对K562细胞、Hep‑G2细胞、HCT‑116细胞、WSD‑DLCL2细胞和A549细胞等肿瘤细胞有较好的体外增殖抑制作用。本发明化合物的合成所需原料易得，路线设计合理，反应条件温和，各步产率高，操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地，本发明涉及一类新的联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂、其制备方法和应用，以及所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是目前严重危害人类健康的重大疾病之一。肿瘤的防治已成为世界范围内广泛重视的课题，抗肿瘤药物的研制与开发也具有极其迫切的需要。各种肿瘤的发病率和死亡率持续攀升，肿瘤的治疗面临着极大的挑战(CA-Cancer.J.Clin.2016,66,115-132)。居高不下的肿瘤发病率和死亡率，也为肿瘤治疗药物提供了广阔的市场空间，2014年全球的抗肿瘤药物市场规模已经达到了600亿美元。因此，寻找肿瘤治疗的新药物靶点，并开发具有新型、高效、毒副作用小的治疗药物迫在眉睫。

泛素(ubiquitin,Ub)是一类存在于真核生物中高度保守的小分子多肽，含有76个氨基酸，其介导的泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system,UPS)是细胞内蛋白质降解的重要调节系统，参与了细胞周期调控、免疫应答、信号传递和DNA修复等重要的生命活动。该过程是一个可逆过程，而去泛素化酶(Deubiquitinase,DUBs)的存在保证了UPS及其相关生理过程的动态平衡，DUBs能够特异性的切断在泛素C末端与靶蛋白间形成的异肽键，使泛素脱离靶蛋白，从而使靶蛋白能够免于被降解、重新定位或者活化等。DUBs能够通过调控细胞周期中许多重要的转录因子以及相关信号通路蛋白(如NF-κB、p53、AKT、Smad以及TGF-β等)，而这类转录因子和信号通路蛋白在肿瘤的发生、发展过程中起到重要的作用，并随着对肿瘤分子机制研究的不断深入，DUBs的抑制和激活已成为抗肿瘤治疗的一个新药物靶点。

DUBs作为抗肿瘤的药物靶点是目前的研究热点，但是以DUBs为靶点的抑制剂由于效能低、多数抑制剂的IC₅₀在微摩尔级别以及特异性不理想等问题，目前临床上还没有被正式批准上市的特异性强的DUBs抑制剂。因此，设计开发高活性、低毒副作用、特异性强的DUBs抑制剂迫在眉睫。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是：设计并合成了一类全新结构的联芳吡啶类泛素化酶(DUBs)抑制剂，并对该类化合物进行了活性评价以及对肿瘤细胞的增殖抑制活性评价。结果表明，该类化合物具有较好的DUBs抑制活性和细胞增殖抑制活性，作为新型DUBs抑制剂，有望为肿瘤的临床治疗提供新的药物选择。

本发明的目的是提供一种新的联芳吡啶类泛素化酶抑制剂化合物，所述的化合物具有下述通式结构：

其中：

环A选自C₅-C₇芳基、C₅-C₇杂芳基；