[发明专利]一种克里唑替尼中间体制备方法

说明书

本发明为抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，属于制药领域。涉及一种克里唑替尼中间体的合成方法，包括两种还原工艺，一种溴代反应工艺，反应步骤如下：还原工艺一：化合物(R)‑3‑[1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基]‑2‑硝基吡啶与连二硫酸钠，在机械化学条件下发生还原反应，生成(R)‑3‑[1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基]‑2‑氨基吡啶；还原工艺二：化合物(R)‑3‑[1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基]‑2‑硝基吡啶溶于有机溶剂中，催化加氢，还原生成(R)‑3‑[1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基]‑2‑氨基吡啶；溴代反应工艺：将上述化合物与过硫酸氢钾和溴化盐反应，得到克里唑替尼中间体。该工艺成本低，原材料易购买，操作简便安全，收率高，适用于大规模生产。

技术领域

本发明属于医药中间体的制备领域，具体涉及一种克里唑替尼中间体的制备方法。

背景技术

克里唑替尼(crizotinib)化学名称：3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，分子式C₂₁H₂₂C_l2FN₅O，分子量449，白色粉末，结构如图1所示。其是由辉瑞公司研发的用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂，是目前唯一一个治疗该类疾病的药物，2011年8月获FDA批准在美国上市，随后在韩国、日本、欧盟上市，2013年1月获SFDA批准在中国上市，商品名(中文商品名为赛瑞克)。本品以ALK、肝细胞生长因子受体(C-met，HGFR)和酪氨酸激酶受体(RON)为靶点，通过抑制ALK和C-met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活。

合成克里唑替尼的一般方法如图2所示。从图中可见，化合物7是合成克里唑替尼的关键中间体，其分子结构式如图3所示。

克里唑替尼的重要中间体，即化合物7的一般合成方法如图4所示。

现有方法用铁粉还原导致工艺流程长，三废多，对环境污染大，导致生产成本高，后处理麻烦，生产效率低。N-溴代丁二酰亚胺(NBS)同样具有生产成本高，后处理麻烦等问题

发明内容

本发明的目的是提供一种可在工业上简便及低成本合成克里唑替尼中间体(化合物7)的新方法。包括两种还原工艺，以及一种溴代反应工艺，其合成路线如图5所示。

还原工艺一：

(1)化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶与连二硫酸钠(Na₂S₂O₄，保险粉)，加入一定量的碱和水，在机械化学条件下发生还原反应，生成(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，得到粗品。

(2)将粗品与水混合，搅拌，过滤，得精制化合物1。

还原工艺二：

(1)化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于有机溶剂中，催化加氢，加入钯或铂类催化剂，维持反应温度和氢气压力不变的条件下发生还原反应，生成(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶；

(2)将反应液过滤，加水，萃取分液，干燥，浓缩得所需化合物1。

溴代反应工艺：

(1)将化合物1溶于乙腈或二氯甲烷中，加入过硫酸氢钾和溴化钠水溶液中，维持反应温度T不变，反应完毕，浓缩，得到(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶粗品。

(2)将粗品与水混合，搅拌，过滤，得克里唑替尼中间体化合物7。