[发明专利]头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法。 

背景技术

7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸，简称7-AMCA，是生产头孢类抗生素头孢泊肟酯的母核，头孢泊肟酯具有良好的药效和广阔的市场潜力。其结构式如下：

目前所报道的7-AMCA的合成方法主要为以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为起始原料进行制备：

1、7-ACA先将氨基保护，再进行反应（JP82192392、US4482710）：

该法需要将7-ACA的7位氨基用苯乙酰基保护起来，再与碳酸氢钠或氯化钙的甲醇溶液反应，最后经脱去7位氨基保护，得到目标产物7-AMCA。该法得到的目标产物的收率大约不超过20%，并且需要较多的操作步骤。

2、7-ACA与甲烷磺酸甲醇混合物反应（JP84163387）：

用7-ACA与甲烷磺酸和甲醇的混合物反应，该方法也是收率低，大约30%，并且由于反应过程中内酯的产生和β-内酰胺环的分解，导致目标产物的纯度低，约为30～40%。

3、7-ACA在BF₃及其混合物存在下与低级醇反应（EP0204657）：

该方法需要大量的BF₃和较高的反应温度，所得的目标产物收率约60%，但质量差，不利于产物的纯化和后续反应的进行。

4、7-ACA在Sb或者Zn的卤化物的存在下与低级醇反应（EP0262744）：

该方法中，7-ACA或其被保护的形式在一定量的路易斯酸存在下，例如SbCl₅，BiCl₃，FeCl₃，ZnCl₂等，与低级醇反应，所得目标产物收率约为40%，由于最终产物需要经过柱纯化处理，该法不适合用于工业生产。

5、7-ACA与BF₃甲醇反应(JP88115887、JP89242590)：

7-ACA与BF₃甲醇在卤代磺酸或烷基磺酸或ZnCl₂-甲醇的存在下反应，该方法有比较高的收率约60%，但目标产物纯度低，不适合工业化生产。

6、7-ACA与质子酸或路易斯酸或硼酸盐反应（EP0343926）：

以7-ACA为起始原料，以环丁砜为溶剂，混合Lewis酸（SbCl₅、FeCl₃或ZnCl₂等和浓硫酸及三甲基硼烷）做催化剂，直接甲氧基化得到7-AMCA。该法需要用到较昂贵的五氯化锑和硼酸三甲酯，不经济适用；该方法产率较高，为83％，但浓硫酸对设备有腐蚀作用，对环境有污染，所以不利于工业化。

7、7-ACA与甲氧基磺酸和硼酸三甲酯反应（EP0485204）：

该法同样需要用到98%的硼酸三甲酯，价格比较贵，该原料使用时，工业生产上可控性差。

综上，这些方法都存在一些问题：或合成方法复杂，所用溶剂价格昂贵，或产品纯度不高，不宜分离，且所得的产品中有内酯及其他副产物，分离除去要消耗大量有机溶剂，易对环境造成污染，或产品收率低，有的还涉及保护与脱保护反应，增加了反应步骤，反应时间较长2～10小时，工艺繁琐，降低了目标产物的收率和纯度，均不适合安全经济的工业化生产。因此，寻找一种环境友好的低成本、高产率、高纯度的制备7-AMCA的方法成为当前研究的热点。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，以提高7-AMCA的收率和质量，缩短反应时间，降低生产成本。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，其特征在于：是将反应物7-氨基头孢烷酸在BF₃及其混合物催化下，加入碱金属甲氧基化物作为甲氧基化试剂反应，结晶，过滤，洗涤，干燥，即得。

所述的头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：

1）将反应物7-氨基头孢烷酸用适当的溶媒稀释待用；所述的溶媒包括但不限于环丁砜、醚、腈和有机酸酯或者其混合液，反应物与溶媒的质量体积比为1:3～30；