[发明专利]一种7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法。 

背景技术

7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)(结构如图2所示)是β-内酰胺类抗生素的三大母核(6-APA、7-ACA和7-ADCA)之一，主要用于合成头孢拉定和头孢氨苄和头孢羟氨苄等产品，由于其用量大，因而其合成工艺的开发受到广泛关注。而7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸(结构如图3所示)是合成7-ADCA的关键中间体。 

目前7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的合成方法大致分为化学法和生物发酵法两种。而化学法的研究开发时间较长，合成工艺已相对比较成熟，因此现在国内大多采用这种方法来合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。化学法合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸通常是以价格便宜的青霉素G钾为原料，通过氧化、酯化保护羧基、扩环和脱保护来合成。目前这种合成工艺已经相对比较成熟，但这种方法仍然存在一些缺点和不足，例如现有方法在氧化这步处理都需滤出固体经过纯化后再投下一步反应，这样做操作繁琐，既降低了生产效率，又影响收率和增加了三废的排放量。另外现有方法多采用双-三甲基硅脲(BSU)作为羧基保护基试剂，但一般需要加入两个当量以上的试剂来反应，成本较高，而且生成的三甲基硅酯很不稳定，使得扩环反应条件要求苛刻，副反应难以控制，收率偏低。因此，急需开发一种新的合成方法来克服这些缺点和不足。 

发明内容

本发明目的是提供一种制备7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的方法。 

本发明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸制备方法包括如下步骤： 

(1)将1重量份的青霉素G钾与4～6重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.75～0.90重量倍的三苯基氯甲烷和0.08～0.26重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至40～60℃反应，TLC监控反应进展； 

(2)反应完后，将反应体系降温至0～5℃，加入相当于青霉素G钾0.13～0.40重量倍的乙酸钾、0.1～1.0％重量倍的乙酸和1～5重量倍的水配成的缓冲溶液，控温于0～5℃，依次滴加0.18～0.36重量倍的浓度为50％的双氧水和0.27～0.54重量倍的乙酸酐，加完后，TLC监控反应进展； 

(3)反应完后，分出甲苯层，用相当于青霉素G钾1～4重量倍的水洗1～3次，甲苯有机层回流分水2小时后降温至60～80℃，加入0.27～0.81重量倍的浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升温至100～110℃反应，TLC监控反应进展； 

(4)反应完后，降温至40～60℃，加入相当于青霉素G钾1～5重量倍的去离子水，用浓度为20％的硫酸调pH至1.8后，保温反应，TLC监控反应进展，反应完后，降至室温搅拌析晶1小时后，过滤，用1～4重量倍的水洗1～3次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。 

本发明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸制备方法优选如下步骤： 

(1)将1重量份的青霉素G钾与4～6重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.78～0.82重量倍的三苯基氯甲烷和0.13～0.17重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至4000℃反应，TLC监控反应进展； 

(2)反应完后，将反应体系降温至0～5℃，加入用相当于青霉素G钾0.26～0.29重量倍的乙酸钾、0.3～0.6％重量倍的乙酸和2～3重量倍的水配成的缓冲溶液，控温于0～5℃，依次滴加0.22～0.27重量倍浓度为50％的双氧水和0.33～0.41重量倍的乙酸酐，加完后，TLC监控反应进展； 

(3)反应完后，分出甲苯层，用相当于青霉素G钾2～3重量倍的水洗2次，甲苯有机层回流分水2小时后降温至60～80℃，加入0.41～0.54重量倍浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升温至100～110℃反应，TLC监控反应进展； 

(4)反应完后，降温至40～60℃，加入相当于青霉素G钾2～3重量倍的去离子水，用浓度为20％的硫酸调pH至1.8后，保温反应，TLC监控反应进展，反应完后，降至室温搅拌析晶1小时后，过滤，用2～3重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。 

本发明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸制备方法优选如下步骤： 

(1)将1重量份的青霉素G钾与5重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.82重量倍的三苯基氯甲烷和0.17重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至40℃反应，TLC监控反应进展；