[发明专利]PD-1/PD-L1及CD80/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的大环抑制剂

摘要

本申请提供新颖的大环肽，其抑制PD‑1/PD‑L1及PD‑L1/CD80蛋白质/蛋白质相互作用且因此可用于改善多种疾病，包括癌症及感染性疾病。

主权项

1.式(I)化合物或其药用盐：其中A选自键、其中表示与羰基的连接点且表示与氮原子的连接点；z为0、1或2；w为1或2；n为0或1；m为1或2；m’为0或1；p为0、1或2；Rx选自氢、氨基、羟基及甲基；R14及R15独立选自氢及甲基；及Rz选自氢及‑C(O)NHR16；其中R16选自氢、‑CHR17C(O)NH2、‑CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2及‑CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2；其中R17选自氢及‑CH2OH且其中R18选自氢及甲基；Rv为氢或天然氨基酸侧链；表示与羰基的连接点且表示与氮原子的连接点；Rc、Rf、Rh、Ri、Rm及Rn为氢；Ra、Re、Rj及Rk各自独立选自氢及甲基；R10为吲哚基C1‑C3烷基，其中该吲哚基部分任选经一个选自以下的基团取代：C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6烷氧基羰基C1‑C3烷基、(C1‑C6烷基)S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、芳基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、芳基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、氰基、卤代C1‑C3烷氧基、卤代C1‑C3烷基、杂芳基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、杂芳基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、‑NRpRq、(NRpRq)C1‑C3烷基及四唑基C1‑C3烷基，或经两个选自以下的基团取代：C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6烷氧基羰基C1‑C3烷基、C1‑C3烷基、(C1‑C6烷基)S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、芳基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、芳基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、羧基、羧基C1‑C3烷基、氰基、C3‑C6环烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、卤素、卤代C1‑C3烷氧基、卤代C1‑C3烷基、杂芳基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、杂芳基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、羟基、‑NRpRq、(NRpRq)C1‑C3烷基、四唑基、四唑基C1‑C3烷基及苯基，其中该苯基进一步任选经一个、两个或三个独立选自C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基及卤素的基团取代；或R10为氮杂吲哚基C1‑C3烷基，其中该氮杂吲哚基C1‑C3烷基的氮杂吲哚基部分经一个或两个独立选自以下的其它基团取代：C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6烷氧基羰基C1‑C3烷基、C1‑C3烷基、(C1‑C6烷基)S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、芳基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、芳基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、羧基、羧基C1‑C3烷基、氰基、C3‑C6环烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、卤素、卤代C1‑C3烷氧基、卤代C1‑C3烷基、杂芳基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、杂芳基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、羟基、‑NRpRq、(NRpRq)C1‑C3烷基、四唑基、四唑基C1‑C3烷基及苯基，其中该苯基进一步任选经一个、两个或三个独立选自C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基及卤素的基团取代；或R10为‑(CH2)nQ’，其中n为1‑3且Q’为含有一个、两个、三个或四个氮原子的5,6稠合饱和或不饱和环系，其中该环系任选经一个、两个或三个选自以下的基团取代：C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6烷氧基羰基C1‑C3烷基、C1‑C3烷基、(C1‑C6烷基)S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、芳基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、芳基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、羧基、羧基C1‑C3烷基、氰基、C3‑C6环烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、卤素、卤代C1‑C3烷氧基、卤代C1‑C3烷基、杂芳基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、杂芳基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、羟基、‑NRpRq、(NRpRq)C1‑C3烷基、四唑基、四唑基C1‑C3烷基及苯基，其中该苯基进一步任选经一个、两个或三个独立选自C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基及卤素的基团取代；其条件为Q’不为氮杂吲哚基或吲哚基；或R10为‑(CH2)nZ’，其中n为1‑3且Z’为含有一个、两个、三个或四个氮原子的6,6稠合饱和或不饱和环系，其中该环系任选经一个、两个或三个选自以下的基团取代：C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6烷氧基羰基C1‑C3烷基、C1‑C3烷基、(C1‑C6烷基)S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、芳基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、芳基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、羧基、羧基C1‑C3烷基、氰基、C3‑C6环烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、卤素、卤代C1‑C3烷氧基、卤代C1‑C3烷基、杂芳基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、杂芳基C1‑C3烷基S(O)2NHC(O)C1‑C3烷基、羟基、‑NRpRq、(NRpRq)C1‑C3烷基、四唑基、四唑基C1‑C3烷基及苯基，其中该苯基进一步任选经一个、两个或三个独立选自C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基及卤素的基团取代；Rp及Rq独立选自氢及C1‑C6烷基；R13选自天然氨基酸侧链、非天然氨基酸侧链及‑(C(R17a)2)2‑X‑R30、‑C(R17a)2C(O)N(R16a)C(R17a)2‑X’‑R31、‑C(R17a)2[C(O)N(R16a)C(R17a)2]w’‑X‑R31、‑(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)n’‑H及‑(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)m’‑C(R17a)(R17)‑CO2H；w’为2或3；n’为1‑6；m’为0‑5；X为具有1至172个原子的链，其中所述原子选自碳及氧且其中该链可含有一个、两个、三个或四个选自‑NHC(O)NH‑及‑C(O)NH‑的基团嵌入其中；且其中该链任选经一至六个独立选自‑CO2H、‑C(O)NH2、‑CH2C(O)NH2及‑(CH2)CO2H的基团取代；X’为具有1至172个原子的链，其中所述原子选自碳及氧且其中该链可含有一个、两个、三个或四个选自‑NHC(O)NH‑及‑C(O)NH‑的基团嵌入其中；且其中该链任选经一至六个独立选自‑CO2H、‑C(O)NH2及‑CH2CO2H的基团取代，其条件为X’不为未经取代的PEG；R30选自‑CO2H、‑C(O)NRwRx及‑CH3，其中Rw及Rx独立选自氢及C1‑C6烷基，其条件为当X全部为碳时，R30不为‑CH3；R31为‑CO2H、‑C(O)NRwRx、‑CH3、alexa‑5‑SDP及生物素；各R17a独立选自氢、C1‑C6烷基、‑CH2OH、‑CH2CO2H、‑(CH2)2CO2H；各R¹⁷独立选自氢、‑CH₃、(CH₂)_zN₃、‑(CH₂)_zNH₂、‑X‑R³¹、‑(CH₂)_zCO₂H、‑CH₂OH、CH₂C≡CH及‑(CH₂)_z‑三唑基‑X‑R³⁵，其中z为1‑6且R³⁵选自‑CO₂H、‑C(O)NR^wR^x、CH₃、生物素、‑2‑氟吡啶、‑C(O)‑(CH₂)₂‑C(O)O‑维生素E、‑C(O)O‑维生素E及其条件为至少一个R¹⁷不为氢、‑CH₃或‑CH₂OH；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11及R12独立选自天然氨基酸侧链及非天然氨基酸侧链或如下所述与相应邻位R基团一起形成环；Re及Rk可各与相应邻位R基团及与它们连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪及四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素及羟基的基团取代；Rb为甲基或Rb和R2及与它们连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪及四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素及羟基的基团取代；Rd为氢或甲基或Rd和R4及与它们连接的原子一起可形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪及四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、羟基及苯基的基团取代；Rg为氢或甲基或Rg和R7及与它们连接的原子一起可形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪及四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自以下的基团取代：氨基、任选经卤素取代的苄基、苄基氧基、氰基、环己基、甲基、卤素、羟基、任选经甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选经卤素取代的喹啉基氧基及四唑基；且其中该吡咯烷及该哌啶环任选与环己基、苯基或吲哚基稠合；及RL为甲基或RL和R12及与它们连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷及吡咯烷的环，其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素及羟基的基团取代。