[发明专利]一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法

摘要

本发明涉及一种手性N‑Boc‑3‑氨基‑4‑芳基‑丁酸的合成方法，第一步：以烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料，经过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体；或者以(E)‑4‑芳基‑2‑丁烯醛为起始原料，经不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体；第二步：(3R)‑N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体经高压氢化直接制得手性N‑Boc‑3‑氨基‑4‑芳基‑丁酸。本发明提供的合成方法操作简单、反应条件温和，目标产物总收率达到60‑69％，所得目标产物的ee值高达96％等优点，是一条具有工业化前景的合成路线。

主权项

一种手性N‑Boc‑3‑氨基‑4‑芳基‑丁酸的合成方法，其特征在于：第一步：以烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料，经过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体；或者以(E)‑4‑芳基‑2‑丁烯醛为起始原料，经不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体；第二步：(3R)‑N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体经高压氢化直接制得手性N‑Boc‑3‑氨基‑4‑芳基‑丁酸；第一步为中间体不用纯化的连续反应，在Grubbs二代催化剂存在下，烯丙基芳香化合物和巴豆醛在回流的反应溶剂中发生交叉复分解反应生成(E)‑4‑芳基‑2‑丁烯醛；Grubbs二代催化剂的用量为烯丙基芳香化合物摩尔量的万分之一到百分之一；将以上反应液冷却，加入氮原子为叔丁氧羰基保护的羟胺、手性催化剂和添加剂生成手性N‑Boc‑3‑芳基‑5‑氧代异噁唑，手性催化剂为R构型或S构型的氧为三甲基硅烷保护的α，α‑二苯基脯氨醇；氮原子为叔丁氧羰基保护的羟胺用量为(E)‑4‑芳香基‑2‑丁烯醛摩尔量的1～2倍，共轭加成的反应温度为‑20℃～40℃，添加剂为布朗酸；移除反应溶剂，反应体系中加入乙腈、水、磷酸二氢钠、亚氯酸钠和双氧水，手性N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑羟基异噁唑被氧化为手性N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑。