[发明专利]一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种手性N‑Boc‑3‑氨基‑4‑芳基‑丁酸的合成方法，第一步：以烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料，经过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体；或者以(E)‑4‑芳基‑2‑丁烯醛为起始原料，经不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体；第二步：(3R)‑N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体经高压氢化直接制得手性N‑Boc‑3‑氨基‑4‑芳基‑丁酸。本发明提供的合成方法操作简单、反应条件温和，目标产物总收率达到60‑69％，所得目标产物的ee值高达96％等优点，是一条具有工业化前景的合成路线。

技术领域

本发明涉及一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法。

背景技术

手性3-氨基-4-芳香基丁酸是药物合成的重要中间体。如(R)-N-Boc-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸为治疗糖尿病药物西他列汀的关键中间体。鉴于该氨基酸的重要用途，其合成方法有大量文献报道。总的来说，有四类合成方法：(1)通过手性配体络合的过渡金属(如铂、钌或铑等)催化烯胺的不对称氢化反应制备手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸(Org.Process Rese.Dev.2005,9,634-639；J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804；J.Am.Chem.Soc.2009,131,11316-11317；WO patent 2004085661,2004)；(2)以手性的α-氨基酸为原料转化为手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸(Angew.Chem.Int.Ed.,1995,34,471-472；Helv.Chim.Acta 1998,81,187-206；Tetrahedron Lett.1999,40,2629-2632；Tetrahedron 2001,57,7665-7674)；(3)对环酰胺进行酶催化水解(Adv.Syn.Catal.2006,348,197-205；Tetrahedron:Asymmetry 2001,12,1881-1886；J.Org.Chem.1998,63,2469-2474；Org.Biomol.Chem.2010,8,793-799)；(4)通过可回收手性配体化学动力学拆分消旋的β-氨基酸为手性3-氨基-4-芳基-丁酸(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,7883-7886)。

综上所述，近几十年来，虽然已经有很多关于手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸合成报道，但都存在难以工业化的不利因素。特别是目前工业化大都是通过手性配体络合的过渡金属(如铂、钌或铑等)催化烯胺的不对称氢化反应来制备手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸，但该类催化剂昂贵，并且由于该类催化剂在多次循环后容易中毒而失去活性，从而生产成本高。

发明内容

本发明的一个目的是提供手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法。本发明以烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料，经过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应等连续反应一锅法合成手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑。手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑经高压氢化后直接制得手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

合成路线如下所示：

本发明工艺分两步操作：

第一步：烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料，经过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑；

或者以(E)-4-芳基-2-丁烯醛为起始原料，经不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑中间体；