[发明专利]具有代替凝血因子VIII的功能的功能的多特异性抗原结合分子

摘要

制作了与凝血因子IX/活化凝血因子IX以及凝血因子X两者特异性地结合，并具有代替凝血因子VIII的辅因子功能的功能、即具有代替活化凝血因子IX的促进凝血因子X活化的功能的功能的各种双特异性抗体。从这些抗体之中，成功地发现了代替凝血因子VIII的功能的活性高的多特异性抗原结合分子。

主权项

1.以下(a)～(u)中任一项所述的双特异性抗体：/n(a)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：35组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：48组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：57组成的抗体L链，；/n(b)双特异性抗体，其中，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：35组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：50组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：57组成的抗体L链，；/n(c)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：36组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：51组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：56组成的抗体L链，；/n(d)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：37组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：54组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：57组成的抗体L链，；/n(e)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：37组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：51组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽可变区氨基酸序列由SEQID NO：60组成的抗体L链，；/n(f)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：37组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：54组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：63组成的抗体L链，；/n(g)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：38组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：48组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：63组成的抗体L链，；/n(h)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：38组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：50组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：60组成的抗体L链，；/n(i)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：39组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：46组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：63组成的抗体L链，；/n(j)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：40组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：47组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：59组成的抗体L链，；/n(k)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：41组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：46组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：63组成的抗体L链，；/n(l)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：41组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：49组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：60组成的抗体L链，；/n(m)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：42组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：46组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：58组成的抗体L链，；/n(n)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：43组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：55组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：64组成的抗体L链，；/n(o)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：44组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：52组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：60组成的抗体L链，；/n(p)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：45组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：52组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：60组成的抗体L链，；/n(q)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：45组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：52组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：61组成的抗体L链，；/n(r)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：45组成的抗体H链，第二多肽H链的可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：55组成，相同的第三和第四多肽L链的可变区氨基酸序列由SEQID NO：58组成，；/n(s)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：45组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：52组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：62组成的抗体L链，；/n(t)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：45组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：53组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：61组成的抗体L链，；和/n(u)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：39组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：172组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：173组成的抗体L链，。/n