[发明专利]多粘菌素衍生物及其在与不同抗生素的组合疗法中的用途

摘要

描述了式(I)的化合物，该化合物与第二活性剂(诸如利福平)一起用于组合治疗(例如，用于治疗微生物感染)。式(I)的化合物为多粘菌素化合物：其中基团‑A‑、‑R1、‑R2、‑R3、‑R4、‑R5、‑R6、‑R7、‑R8及‑X‑在描述中详细描述。

主权项

一种多粘菌素化合物，所述多粘菌素化合物与活性剂组合用于治疗或预防的方法，其中所述活性剂选自由以下物质组成的群组：利福平、利福布汀、利福拉齐、利福喷丁及利福昔明；苯唑青霉素、二甲氧苯青霉素、胺苄青霉素、氯噻青霉素、羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、羟基噻吩青霉素、氟氯噻青霉素及乙氧萘青霉素；阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、泰利霉素、喹红霉素及索利霉素；氨曲南及BAL30072；美洛培南、多利培南、亚胺培南、厄他培南、比阿培南、头茂培南及帕尼培南；替加环素、奥玛环素(omadacycline)、迩喏哇环素(eravacycline)、脱氧羟四环素及米诺四环素；环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星及德拉沙星；梭链孢酸；新生霉素；替考拉宁、特拉万星、达巴万星及奥利万星，及它们的药学上可接受的盐及溶剂合物；并且所述多粘菌素化合物为式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐及溶剂合物，其中：‑X‑为‑C(O)‑、‑NHC(O)‑、‑OC(O)‑、‑CH₂‑或‑SO₂‑；及‑R¹与同‑R¹附接的碳的羰基及α位氮一起为苯丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基；‑R²与同‑R²附接的碳的羰基及α位氮一起为亮氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸或正缬氨酸残基；‑R³与同‑R³附接的碳的羰基及α位氮一起为苏氨酸或亮氨酸残基；‑R⁴为用一个羟基或一个氨基取代的C_1‑6烷基；‑A‑为共价键或氨基酸，诸如α‑氨基酸；‑R⁵为G‑L²‑L¹‑，‑G选自：C_2‑12烷基，C_5‑12芳基，C_3‑10环烷基，‑L¹‑为共价键、C_1‑12亚烷基或C_2‑12亚杂烷基，‑L²‑为共价键或C_4‑10亚杂环基，附带条件为：当‑G为C_2‑12烷基时，‑L¹‑不为C_1‑12亚烷基，及用以下基团取代G‑L²‑L¹‑：(i)一个、两个或三个羟基，或(ii)一个、两个或三个基团‑NR⁶R⁷，或(iii)一个或两个基团‑NR⁶R⁷及一个、两个或三个羟基，附带条件为：当‑L¹‑为含氮的C_2‑12亚杂烷基和/或‑L²‑为含氮的C_4‑10亚杂环基时，(i)、(ii)及(iii)为任选的取代基，或‑R⁵为D‑L¹‑，其中‑D为C_4‑10杂环基及‑L¹‑为上文所定义的，以及用以下基团取代D‑L¹‑：(i)一个、两个或三个羟基，或(ii)一个、两个或三个基团‑NR⁶R⁷，或(iii)一个或两个基团‑NR⁶R⁷及一个、两个或三个羟基，附带条件为：当‑L¹‑为含氮的C_2‑12亚杂烷基和/或‑D为含氮的C_4‑10杂环基时，(i)、(ii)及(iii)为任选的取代基，各个‑R⁶独立为氢或C_1‑4烷基；各个‑R⁷独立为氢或C_1‑4烷基；或‑NR⁶R⁷为胍基；或当‑G为C_3‑10环烷基或C_5‑12芳基时，‑R⁶及‑R⁷与所述氮原子形成C_4‑10杂环；以及在‑R⁵中存在芳基的情况下，用选自以下基团之一或更多个取代基独立任选地取代所述芳基：诸如‑C_1‑4烷基的‑C_1‑10烷基、卤素、‑CN、‑NO₂、‑CF₃、‑NR¹⁰C(O)R¹⁰、‑OCF₃、‑CON(R¹⁰)₂、‑COOR⁹、‑OCOR¹⁰、‑NR¹⁰COOR¹⁰、‑OCON(R¹⁰)₂、‑NR¹⁰CON(R¹⁰)₂、‑OR⁹、‑SR⁹、‑NR¹⁰SO₂R¹⁰、‑SO₂N(R¹⁰)₂及‑SO₂R¹⁰，其中各个‑R⁹独立为‑C_1‑10烷基，诸如‑C_1‑4烷基，及各个‑R¹⁰独立为‑H或‑C_1‑10烷基，诸如‑C_1‑4烷基；任选地在‑R⁵中存在烷基、环烷基或杂环基的情况下，用选自以下基团之一或更多个取代基独立任选地取代所述烷基、环烷基或杂环基：诸如‑C_1‑4烷基的‑C_1‑10烷基、卤素、‑CN、‑NO₂、‑CF₃、‑C(O)R¹⁰、‑NR¹⁰C(O)R¹⁰、‑OCF₃、‑CON(R¹⁰)₂、‑COOR⁹、‑OCOR¹⁰、‑NR¹⁰COOR¹⁰、‑OCON(R¹⁰)₂、‑NR¹⁰CON(R¹⁰)₂、‑OR⁹、‑SR⁹、‑NR¹⁰SO₂R¹⁰、‑SO₂N(R¹⁰)₂及‑SO₂R¹⁰，其中各个‑R⁹独立为‑C_1‑10烷基，诸如‑C_1‑4烷基，及各个‑R¹⁰独立为‑H或‑C_1‑10烷基，诸如‑C_1‑4烷基，不同之处在于不用烷基取代烷基；‑R⁸为甲基或氢，附带条件为：‑X‑及‑R⁵一起不为L‑α‑氨基酸，诸如Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu、Ala、α,γ‑二氨基丁酸(Dab)或α,β‑二氨基丙酸(Dap)，任选地以及Dgp及Abu。