[发明专利]尿嘧啶衍生物和其用于医学目的的用途

摘要

本发明提供:由通式(I)代表的尿嘧啶衍生物或其生理学上可接受的盐(在该式中,R¹代表氢原子、C_1-10烷基、C_2-6烯基或3-至6-元饱和的或4-至6-元不饱和的脂族环基，其可以含有1至2个独立地选自N,O和S的杂原子;R²代表氢原子、卤素原子、氰基、-NR^cR^d、-N=CHN(CH₃)₂或C_1-3烷基;Ar¹和Ar²独立地代表5-至6-元芳族环基，其可以含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子；和L代表可以含有1至4个氮原子的6-元芳族环基、吡唑基、三唑基、或咪唑基);和用于各种与弹性蛋白酶相关的炎性疾病的包含所述化合物等作为活性成分的治疗剂或预防剂。

主权项

式(I)代表的化合物或其生理学上可接受的盐：[其中R¹代表氢原子、C_1‑10烷基、C_2‑6烯基或任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子的三至六元饱和或四至六元不饱和脂族环基，R¹的所述烷基和所述烯基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代；取代基列表1:(1)　羟基,(2)　卤素原子,(3)　氰基,(4)　C_1‑6烷氧基 (所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代羟基,卤素原子,氰基,‑C(=O)OR^b,‑C(=O)NR^cR^d,五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、‑NR^aC(=O)R^b基团、‑NR^aC(=O)NR^cR^d基团、‑NR^aS(=O)_mR^b基团、‑C(=O)OR^b基团、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑S(=O)_mNR^cR^d基团、‑S(=O)_mR^b基团或‑NR^cR^d基团任选地取代) 或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、‑NR^aC(=O)R^b基团、‑NR^aC(=O)NR^cR^d基团、‑NR^aS(=O)_mR^b基团、‑C(=O)OR^b基团、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑NR^cR^d基团或氧代基任选地取代),(5)　C_1‑6烷硫基 (所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代羟基,卤素原子,氰基,‑C(=O)OR^b,‑C(=O)NR^cR^d,五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、‑NR^aC(=O)R^b基团、‑NR^aC(=O)NR^cR^d基团、‑NR^aS(=O)_mR^b基团、‑C(=O)OR^b基团、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑S(=O)_mNR^cR^d基团、‑S(=O)_mR^b基团或‑NR^cR^d基团任选地取代) 或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、‑NR^aC(=O)R^b基团、‑NR^aC(=O)NR^cR^d基团、‑NR^aS(=O)_mR^b基团、‑C(=O)OR^b基团、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑NR^cR^d基团或氧代基任选地取代),(6)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团取代被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基羟基,卤素原子,氰基,‑NR^aC(=O)R^b,‑NR^aC(=O)NR^cR^d,‑NR^aS(=O)_mR^b,‑C(=O)OR^b,‑C(=O)NR^cR^d,‑S(=O)_mNR^cR^d,‑S(=O)_mR^b 或‑NR^cR^d),(7)　三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代C_1‑3烷基(所述烷基可以被羟基、卤素、氰基、‑NR^aC(=O)R^b、‑NR^aC(=O)NR^cR^d、‑NR^aS(=O)_mR^b、‑C(=O)OR^b、‑C(=O)NR^cR^d或‑NR^cR^d任选地取代),被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基，羟基,卤素原子,氰基,‑NR^aC(=O)R^b,‑NR^aC(=O)NR^cR^d,‑NR^aS(=O)_mR^b,‑C(=O)OR^b,‑C(=O)NR^cR^d,‑C(=O)R^b,‑S(=O)_mNR^cR^d,‑S(=O)_mR^b,‑NR^cR^d 或氧代基),(8)　‑NR^aR^e基团,(9)　‑OC(=O)NR^cR^d基团,(10)　‑C(=O)R^f基团,(11)　‑S(=O)_mR^g基团,(12)　巯基,(13)　硝基 和(14)　‑OR^e基团,R¹的所述三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代取代基列表2:(1)　羟基,(2)　卤素原子,(3)　氰基,(4)　C_1‑6烷基 (所述烷基可以在可取代位置被如下基团任选地取代羟基,卤素原子,氰基,五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、‑NR^aC(=O)R^b基团、‑NR^aS(=O)_mR^b基团、‑C(=O)OR^b基团、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑S(=O)_mNR^cR^d基团、‑S(=O)_mR^b基团或‑NR^cR^d基团任选地取代) 或三至六元饱和的脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、‑NR^aC(=O)R^b基团、‑NR^aS(=O)_mR^b基团、‑C(=O)OR^b基团、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑NR^cR^d基团或氧代基任选地取代),(5)　C_1‑6烷氧基 (所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代羟基,卤素原子,氰基,五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、‑NR^aC(=O)R^b基团、‑NR^aS(=O)_mR^b基团、‑C(=O)OR^b基团、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑S(=O)_mNR^cR^d基团、‑S(=O)_mR^b基团或‑NR^cR^d基团任选地取代) 或三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、‑NR^aC(=O)R^b基团、‑NR^aS(=O)_mR^b基团、‑C(=O)OR^b基团、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑NR^cR^d基团或氧代基任选地取代),(6)　C_1‑6烷硫基 (所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代羟基,卤素原子,氰基,五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、‑NR^aC(=O)R^b基团、‑NR^aS(=O)_mR^b基团、‑C(=O)OR^b基团、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑S(=O)_mNR^cR^d基团、‑S(=O)_mR^b基团或‑NR^cR^d基团任选地取代) 或三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、‑NR^aC(=O)R^b基团、‑NR^aS(=O)_mR^b基团、‑C(=O)OR^b基团、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑NR^cR^d基团或氧代基任选地取代),(7)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基，羟基,卤素原子,氰基,‑NR^aC(=O)R^b,‑NR^aS(=O)_mR^b,‑C(=O)OR^b,‑C(=O)NR^cR^d,‑S(=O)_mNR^cR^d,‑S(=O)_mR^b 或‑NR^cR^d),(8)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基，羟基,卤素原子,氰基,‑NR^aC(=O)R^b,‑NR^aS(=O)_mR^b,‑C(=O)OR^b,‑C(=O)NR^cR^d,‑NR^cR^d 或氧代基),(9)　‑NR^aR^e基团,(10)　‑OC(=O)NR^cR^d基团,(11)　‑C(=O)R^f基团,(12)　‑S(=O)_mR^g基团,(13)　巯基,(14)　氧代基,(15)　硝基,(16)　‑NR^aC(=O)R^b基团,(17)　‑NR^aC(=O)NR^cR^d基团,(18)　‑NR^aS(=O)_mR^b基团,(19)　‑C(=O)OR^b基团和(20)　‑C(=O)NR^cR^d基团,R²代表氢原子、卤素原子、氰基、‑NR^cR^d基团、‑N=CHN(CH₃)₂基团或C_1‑3烷基(所述烷基可以被羟基、卤素、‑NR^cR^d、‑OR^a或‑OC(=O)R^a任选地取代),Ar¹代表五至六元芳族环基，其任选含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述芳族环基在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、‑NR^aC(=O)R^h基团、‑NR^aS(=O)_mR^h基团、‑NR^aC(=O)NR^cR^d基团、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑C(=O)OR^a基团、‑C(=O)R^a基团、‑S(=O)_mNR^cR^d基团、‑S(=O)_nR^h基团或‑NR^cR^d基团取代) 或L代表任选地含有一至四个氮原子的六元芳族环基、下式的Pyr‑1基团、下式的Tri‑1基团或下式的Imi‑1基团：(在各式中,键1代表键合至尿嘧啶环的键，键2代表键合至Ar²的键,,且Z¹、Z²和Z³彼此独立地代表氰基、卤素原子、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑C(=O)OR^b2基团、‑CHO基团、硝基、羟基、‑NR^cR^d基团、‑NR^aC(=O)R^h基团、氢原子、‑S(=O)_mNR^c2R^d2基团、‑S(=O)_mNR^aC(=O)R^b3基团、‑S(=O)_mNR^aC(=O)OR^b4基团、‑S(=O)_mNR^aC(=O)NR^aR^b3基团、‑S(=O)_mR^g2基团、‑S‑R^g3基团、任选地含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子的三至六元饱和脂族环基、C_1‑6烷基或C_2‑6烯基, 并且所述烷基和烯基可以彼此独立地被卤素、羟基、‑NR^cR^d、‑C(=O)NR^cR^d、‑NR^aS(=O)_mR^h或‑C(=O)OR^a任选地取代, 并且所述饱和脂族环基可以被羟基、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑3烷氧基、‑C(=O)OR^a、‑C(=O)R^a或‑NR^aR^b任选地取代),其中，当L代表六元芳族环基时，L可以在可取代位置被卤素、‑C(=O)NR^cR^d、‑C(=O)OR^a、羟基、‑NR^cR^d、硝基、‑NR^aC(=O)R^b、C_1‑6烷基或C_2‑6烯基任选地取代，并且所述烷基和所述烯基可以彼此独立地被卤素、羟基、‑NR^cR^d、‑C(=O)NR^cR^d或‑C(=O)OR^a任选地取代，Ar²代表五至六元芳族环基，其任选含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述芳族环基在一个或多个可取代位置由被羟基、氰基或卤素任选地取代的C_1‑6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、‑NR^aC(=O)R^h基团、‑NR^aS(=O)_mR^h基团、‑NR^aC(=O)NR^cR^d基团、‑C(=O)NR^cR^d基团、‑C(=O)OR^a基团、‑C(=O)R^a基团、‑S(=O)_mNR^cR^d基团、‑S(=O)_nR^h基团或‑NR^cR^d基团取代)，R^a代表氢原子或C_1‑6烷基(所述烷基可以被羟基或卤素任选地取代)，R^b代表氢原子、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑6烷基、被甲氧基或硝基任选地取代的苄基、或被羟基或卤素任选地取代的C_3‑6环烷基，R^b2代表氢原子、C_1‑6烷基(所述烷基可以被羟基、‑NR^aR^b或卤素任选地取代)、苄基(所述苄基可以被甲氧基或硝基任选地取代)或C_3‑6环烷基(所述环烷基可以被羟基或卤素任选地取代)，R^b3代表氢原子、苯基(所述苯基可以被卤素任选地取代)、C_1‑6烷基(所述烷基可以被羟基或卤素任选地取代)或C_3‑6环烷基(所述环烷基可以被羟基或卤素任选地取代)，R^b4代表氢原子、苯基(所述苯基可以被卤素任选地取代)、C_1‑6烷基(所述烷基可以被羟基或卤素任选地取代)、C_3‑6环烷基(所述环烷基可以被羟基或卤素任选地取代)或2‑异丙基‑5‑甲基环己基，R^c和R^d彼此独立地代表氢原子、或被C_1‑3烷氧基、氰基、羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基，或可以彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N、O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和的或不饱和的脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C_1‑6烷基(所述烷基可以被羟基、‑NR^aR^b、‑NR^aC(=O)OR^h或‑NR^aC(=O)R^h任选地取代)、C_1‑3烷氧基、‑NR^aR^b基团、‑NR^aC(=O)OR^h基团、‑NR^aC(=O)R^h基团、‑C(=O)OR^a基团、羟基、卤素原子或氧代基任选地取代),R^c2和R^d2彼此独立地代表氢原子或C_1‑3烷基(所述烷基可以由被甲氧基任选地取代的苯基、‑NR^aR^b基团、‑NR^a(C=O)OR^h基团、‑NR^aC(=O)R^h基团、C_1‑3烷氧基、氰基、羟基或卤素原子任选地取代), 或可以彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N、O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和的或不饱和的脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C_1‑6烷基、C_1‑3烷氧基、‑NR^aR^b基团、‑NR^aC(=O)OR^h基团、‑NR^aC(=O)R^h基团、‑C(=O)OR^a基团、羟基、卤素原子或氧代基任选地取代),R^e代表氢原子,C_1‑6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C_1‑3烷氧基或‑NR^cR^d任选地取代),‑A基团,‑C(=O)‑A基团,C_1‑6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基、卤素、氰基、C_1‑3烷氧基或‑NR^cR^d任选地取代),C_1‑6烷氧基羰基(所述烷氧基羰基的烷基部分可以被羟基或卤素任选地取代),‑C(=O)NR^cR^d基团或‑S(=O)_mR^b基团,R^f代表氢原子,羟基,C_1‑6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C_1‑3烷氧基或‑NR^cR^d任选地取代)C_1‑3烷氧基 (所述烷氧基可以由被甲氧基或硝基任选地取代的苯基、羟基、氰基、卤素原子、C_1‑3烷氧基或‑NR^cR^d基团任选地取代),‑A基团或‑NR^aRⁱ基团,R^g代表羟基,氯原子,C_1‑6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C_1‑3烷氧基或‑NR^cR^d任选地取代),‑A基团或‑NR^aRⁱ基团,R^g2代表羟基,氯原子,C_1‑6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C_1‑3烷氧基或‑NR^cR^d任选地取代)或‑A基团,R^g3代表C_1‑6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C_1‑3烷氧基或NR^cR^d任选地取代)或‑A基团,R^h代表被羟基或卤素任选地取代的C_1‑6烷基，Rⁱ代表氢原子,C_1‑6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C_1‑3烷氧基、C_3‑6环烷基或‑NR^cR^d任选地取代)‑A基团,‑C(=O)R^h基团,‑C(=O)A基团或C_1‑6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基、卤素、氰基、C_1‑3烷氧基或‑NR^cR^d任选地取代),A代表五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述芳基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、‑C(=O)OH基团或‑NR^cR^d基团任选地取代),三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子 (所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C_1‑3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、‑C(=O)OH基团、‑NR^cR^d基团或氧代基任选地取代),m代表1或2的整数，和n代表0至2的整数]。