[发明专利]具有TIE2抑制活性的氨基嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及式I化合物或其盐，其中R^x、R^y、R^z、R⁵、R⁶、A、B、L、n和m如本发明说明书中定义。本发明还涉及所述化合物的药物组合物、所述化合物在温血动物中用作产生抗血管生成作用的药物中的用途。本发明还涉及所述化合物的制备方法。

主权项

1.一种下式(I)的化合物或其盐或溶剂合物：式I其中R^x或R^y中的一个为基团NR¹R²，另一个为基团R³或R⁴，且R^z为基团R³或R⁴，R¹和R²独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH₂)_u-、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH₂)_v-或者5元或6元杂芳环，其中u为0、1、2、3、4、5或6，v为0、1、2、3、4、5或6；或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基、-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5元或6元杂芳环，其中R^d为氢或(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基任选被一个或多个羟基取代；其中苯基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、二(1-6C)烷基氨基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；二(1-6C)烷基氨基；且其中R¹和/或R²中的任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个以下的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者-C(O)(CH₂)_zY，其中z为0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；前提条件是，如果R¹和/或R²为(1C)烷酰基，则(1C)烷酰基不被氟或羟基取代；R³和R⁴独立地选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5元或6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个以下的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基二(1-6C)烷基氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；或者R³和R⁴中的一个如上定义，另一个表示如上定义的基团-NR¹R²；A表示芳基或者选自以下的5元或6元杂芳环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R⁵选自环丙基、氰基、卤素、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或者一个或多个氟取代；n为0、1、2或3；L连接在A环相对于乙炔基连接点的间位或对位上，并且表示-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、  -C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-  或  -C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-，其中Z为化学键、-O-或-N(R⁸)-，其中x和y独立地为0、1、2或3，前提条件是x+y＜4，其中R⁸和R⁹独立表示氢或(1-6C)烷基，其中R^a和R^b独立表示氢或(1-6C)烷基，或者R^a和R^b与它们所连接的碳原子一起构成(3-6C)环烷基；和其中R^a和R^b中的(1-6C)烷基任选被卤素、氰基、羟基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环取代；B表示(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、芳基、5元或6元杂芳环或者8、9或10元双环基团，该双环基团任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子，且为饱和、部分饱和或芳族环；且当B为(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或8、9或10元饱和或部分饱和的双环基团时，所述环和所述双环基团任选带有1或2个氧代基或硫代基取代基；R⁶选自卤素、氰基、氧代基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、-S(O)_p-(1-6C)烷基、-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基环和-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基，其中p为0、1或2，R^c为氢或(1-6C)烷基；或者R⁶选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基、-S(O)_p-(1-6C)烷基，其中p为0、1或2，或(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基、-S(O)_p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氰基、氟、羟基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；和其中(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环任选独立的被一个或多个选自(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基的基团取代；且m为0、1、2或3；前提条件是：(ii) L  不为-C(R^a)(R^b)C(O)N(R⁹)-、-N(R⁸)C(O)C(R^a)(R^b)-、  -N(R⁸)C(O)O-或-N(R⁸)C(O)N(R⁸)-。