[发明专利]治疗淀粉样蛋白病和共核蛋白病的取代的N－芳基苯甲酰胺和相关化合物

摘要

提供了取代的具式(I、II、III)的二芳基化合物，和其药学上可接受的衍生物，其合成，含其的药物组合物，和它们在治疗淀粉样蛋白病包括Aβ淀粉样变性病，如在阿尔茨海默病中观察到的Aβ淀粉样变性病，在II型糖尿病中观察到的IAPP淀粉样变性病；和共核蛋白病，如在帕金森病中观察到的共核蛋白病中的用途，以及用于这些治疗中的药物的制备，其中所述变量如权利要求所定义。

主权项

1.具有下式的化合物：或或其药学上可接受的衍生物，其中R选自：1)R是CONR’，或2)R是C₁-C₁₀亚烃基基团，其中a)当碳原子的数目至少为2时，任选含有1或2个双键；(b)1到3个非相邻的亚甲基基团任选地被NR’、O或S替代；c)1或2个亚甲基基团任选地被羰基或羟亚甲基替代；和d)1或2个亚甲基基团任选地被环烷基或杂环基基团替代，该环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自低级烷基、NR’、O或S的取代基取代；R’是H、烷基或酰基；A₁和B₁各自独立地选自卤素、假卤素、硝基、⁺NH₃、SO₃H、羧基和卤代烷基；t和v各自独立地是0到3；R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自：i)R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自OH、-NR⁵C(＝O)R⁶和-NR⁷S(O₂)R⁸，其中R⁵和R⁷各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的杂环烷基；R⁶和R⁸各自独立地是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰各自独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，前提条件是R¹、R²、R³和R⁴中的至少一个不是OH；ii)R¹与R²和/或R³与R⁴一起为-NH-C(＝O)-NH-，-NH-S(O₂)-NH-，-CH₂-C(＝O)-NH-或-CH₂-S(O₂)-NH，且与其取代的碳原子一起形成5元杂环，其余的R¹、R²、R³和R⁴各自独立地如i)所选择；或iii)R¹、R²、R³和R⁴中的至少一个是-NH-CR^a＝CR^b-、或-NH-S(O₂)CR^cR^d，且与苯环的两个相邻的碳原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳香环，其余的R¹、R²、R³和R⁴各自独立地如i)或ii)所选择；其中，R^a、R^b、R^c、R^d各自独立地是氢或取代或未取代的烷基，其中，所述取代基如果存在，则选自一个或多个取代基，该取代基各自独立地选自Q¹，其中Q¹是卤素、假卤素、羟基、氧、硫代、腈、硝基、甲酸基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多聚卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1到2个双键的烯基、和含1到2个三键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、酰脲基、N-烷基酰脲基、N-芳基酰脲基、N’-烷基酰脲基、N’，N’-二烷基酰脲基、N’-烷基-N’-芳基酰脲基、N’，N’-二芳基酰脲基、N’-芳基酰脲基、N，N’-二烷基酰脲基，N-烷基-N’-芳基酰脲基、N-芳基-N’-烷基酰脲基、N，N’-二芳基酰脲基、N，N’，N’-三烷基酰脲基、N，N’-二烷基-N’-芳基酰脲基、N-烷基-N’，N’-二芳基酰脲基、N-芳基-N’，N’-二烷基酰脲基、N，N’-二芳基-N’-烷基酰脲基、N，N’，N’-三芳基酰脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、芳氧基亚氨基、芳烷氧基亚胺基、烷基偶氮基、芳基偶氮基、芳烷基偶氮基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳硫基、叠氮基、-N⁺R⁵¹R⁵²R⁵³、P(R⁵⁰)₂、P(＝O)(R⁵⁰)₂、OP(＝O)(R⁵⁰)₂、-NR⁶⁰C(＝O)R⁶³、二烷基磷酸基、烷基芳基磷酸基、二芳基磷酸基、羟基磷酸基、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或取代以1，2或1，3排列的原子的两个Q¹基团一起形成亚烃基二氧基(即-O-(CH₂)_y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH₂)_y-O-)或亚烃基二硫氧基(即-S-(CH₂)_y-S-)，其中y是1或2；或取代同一原子的两个Q¹基团一起形成亚烃基；其中，R⁵⁰是羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR⁷⁰R⁷¹，其中R⁷⁰和R⁷¹各自独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或R⁷⁰和R⁷¹一起形成亚烃基、氮杂亚烃基、氧代亚烃基或硫代亚烃基；R⁵¹、R⁵²、R⁵³各自独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；R⁶⁰是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；和R⁶³是烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR⁷⁰R⁷¹。