[发明专利]含有喷替酸的丙泊酚组合物

说明书

发明背景

本发明涉及喷替酸的防腐性质，尤其是喷替酸在含有2，6-二异丙基酚(即丙泊酚)的水包油型乳剂药用组合物中的防腐性质。

丙泊酚是可注射麻醉剂，可用于诱导和保持全身麻醉并具有镇静作用，如在可能延长治疗时间的加强护理病房中。现有许多已知的丙泊酚制剂。见，如，UK1472793、美国专利Nos4,056,635、4,452,817、4,798,846和5,714,520。

已经了解到丙泊酚制剂需包括可防止外源污染的防腐剂。理论上，防腐剂的浓度应保持到最低，尤其是当为保持全身麻醉和镇静作用，给予该制剂时，其中该疗法允许在治疗期间给予患者有效量的防腐剂。许多防腐剂被推荐用于丙泊酚制剂。水包油型制剂呈现出独特的必须满足的要求。例如，对于非肠道给药，该防腐剂必须在水相中才能发挥作用。但是，许多可在水相中发挥抗菌作用的离子种类在乳剂中不稳定。由于离子种类(尤其是二价阳离子)引起的乳剂去稳定作用也出现在非肠道全营养乳剂系统中。Muller等，Pharm.Ind.，Vol55(10)，948-950(1993)。另外，为达到预期效果，即防止外源污染，防腐剂应该是广谱的，即在有效浓度下，对革兰氏阴性菌(

绿脓杆菌和大肠杆菌)和革兰氏阳性菌(金黄色酿脓葡萄球菌)以及酵母菌(白色念珠菌)有效。据报道乙二胺四乙酸盐是唯一广谱防腐剂，其可在水相中发挥抗菌作用，而在水包油型丙泊酚制剂中稳定。如见美国专利No5,714,520。

喷替酸(Pentetate)是一种金属离子螯合剂。Holzgraefe，M.等，Clin.Tox.，24(3)，235-244(1986)。FDA还编入可用于IV输注之列。InactiveIngredients Guide，FDA，pg.101(Doc#139955，Jan 1996)。在脑心浸液培养液中，喷替酸一直显示出抑菌活性，J.Dairy Science，68卷，1增补，1985，P210。但是，以前未见报道喷替酸可作为防腐剂用于水包油型乳剂中。

由此惊奇地发现，喷替酸不仅可在水包油型乳剂中提供适当的防腐性质，并且还没有不稳定乳剂的作用，其可在明显低于乙二胺四乙酸盐所必须的浓度下发挥有效的防腐作用。

发明详述

本发明涉及非肠道给药的无菌药用组合物，其包含丙泊酚和一定量的喷替酸组成的水包油型乳剂，该喷替酸的量足以在偶发外源污染后至少24小时内，对微生物的生长产生明显的抑制。

由于水包油型乳剂是指处于平衡及起效的不同的两相系统，整体来讲，它是动力学稳定和热力学不稳定系统。

本发明所用喷替酸是指二亚乙基三胺五乙酸盐或“DTPA”及其衍生物。一般来说，DTPA的适当衍生物是那些与DTPA亲和性较钙低的盐类。特别的衍生物包括，但不限于喷替酸三钠钙(calciumtrisodium pentetate)。

明显抑制微生物的生长是指在治疗单位(如医院加强护理病房等)中常出现的外源性污染后，优选不超过10倍增加的微生物的生长。对于该定义，该污染一般是指在温度范围为20-25℃时，约10-103菌落形成单位/mL。

喷替酸在本发明组合物存在的量，一般足以抑制外源性污染后24小时微生物生长的10倍的增加。通常，喷替酸的量不大于0.3％(重量比)，该上限主要取决于使所用的防腐剂浓度最小以避免产生毒性的要求。喷替酸的优选量为0.0005-0.005％(重量比)。

本发明组合物一般含有0.1-5％(重量比)的丙泊酚，更优选含有1-2％的丙泊酚。最优选该制剂含有1％或2％的丙泊酚。

该水包油型乳剂的制备可通过将丙泊酚和其它油溶性组分溶于与水不混溶的溶剂中，提供含有表面活性剂和其它水溶性组分(喷替酸除外)的水相，然后将该油相和水相均化而得到浓缩的乳液。

与水不混溶的溶剂的量一般可多达组合物重量的30％，更适于5-25％，优选10-20％，最优选约10％。

多种与水不混溶的溶剂都可用于本发明组合物中。与水不混溶的溶剂一般是植物油，如大豆油、红花油、棉籽油、玉米油、向日葵油、花生油、蓖麻油或橄榄油。优选植物油为大豆油。另外，与水不混溶的溶剂是中或长链脂肪酸的酯，如单-、双-或三甘油酯；或者是化学修饰或制备的棕榈酸酯、甘油酯或聚烃氧基氢化蓖麻油。另外，与水不混溶的溶剂还可以是海洋动物油，如鳕鱼肝脏或其它鱼油。适当的溶剂还包括精馏的油类，如精馏的椰子油或改良的大豆油。再者，本发明组合物还可包含两种或两种以上上述与水不混溶的溶剂的混合液。