[发明专利]具有终端胺化炔醇侧链的黄嘌呤化合物

说明书

本发明涉及新黄嘌呤衍生物，其在黄嘌呤构架的1位或7位上具有至少一个炔醇侧链，本发明还涉及其的制备方法以及其在药物中作为活性成分的用途，特别是用于治疗和/或预防脑血管疾病，所述疾病的特征是由于局部缺血及随后神经细胞坏死损伤而引起的损伤。

局部缺血后神经细胞的死亡及由其引起的致命功能缺失，其相应的严重神经和/或精神症候是大多数脑血管疾病的常见临床特征。包括如中风、短暂性局部缺血性发作(TIA)、多发梗塞性痴呆(multiinfarctdementia)、血管和退化(早老性痴呆)混合型痴呆、脊髓损伤、由于头部受伤导致的大脑创伤、心搏停止后的神经损伤、(新生儿)窒息和复苏以及在脑部主要动脉区的血管外科手术(例如旁路手术)。

在临床实践中，中风(也称脑血管意外、脑中风)占主流。它是15％所有死亡中的主要原因(Pschyrembel，Klinisches Worterbuch[ClinicalDictionary]Walter de Gruyter-Verlag，255^th edition，1986，第105页)，因此在死亡原因统计中其居第三位，仅次于心脏病和癌症(Parmazeutische Zeitung 1994，139/31：2482-2483)。男性和女性同样受到影响，在60岁后死亡率显著上升。全世界有大约0.8％的人口患病，每年持续上升，特别是在发达国家中，因为那里的平均寿命在逐年上升。

如果幸免于中风，其通常会留下永久损伤，例如瘫痪、语言障碍和/或抽搐，这使得必需长期护理患者，患者极大痛苦，亲属的负担以及在健康服务方面的花费负担同样很重。因此，仅在美国治疗以及对中风患者的后护理目前每年预计需要200亿美元。此外，约有10％幸免于中风的患者在此后第一年中会患上另一中脑血管意外，其预后极不好。

因此，开发并建立一种有效药物治疗，其可降低急性死亡及神经损伤程度和复发率，从而改善中风后生活质量是药物研究中社会和医疗意义的巨大挑战。

中风的起因通常是在大脑特定区域与氧缺乏有关的循环紊乱。这种迹象和症候的特征是意识紊乱直至昏迷，常见半身不遂，各种中枢运动原和感觉缺失症候以及病灶或扩散痉挛。应区分脑出血和脑梗塞之间的病因学，脑出血与血管破裂(主要是高血压、动脉硬化或颅内动脉瘤等主要疾病导致的striolenticular动脉)后的高死亡率有关(初期出血；约占15％；常常是大出血)；局部缺血灶软化的脑梗塞或脑软化(初期不出血；约占85％)，由功能性局部缺血(低血压危象导致，通常为心脏起源)或主要由于进行性或永久局部缺血(由降低或消除颅外和/或内动脉区域特别是内颈动脉、中脑动脉和椎骨动脉的动脉硬化、血栓形成源及栓形成源血管病变导致)引起。脑软化(少见且进展慢)的症状被称为“进行性中风”。

致命脑血管意外的初始症状被认为是反复复发的可持续2至15分钟的短暂性缺血性发作(TIA)，其具有神经损伤的短暂症候，它的起源是由狭窄或微栓塞引起的血流的短暂、定位干扰，其完全恢复需要数分钟至24小时。对这些局部缺血发作的有效治疗对预防中风非常重要。

流行病学确认的符合脑局部缺血发展的危险因素有，例如动脉高血压、高血脂、高尿酸、糖尿病、血液流变学疾病、心力衰竭和服用激素类避孕剂(Pschyrembel，Klinisches Worterbuch[Chemical Dictionary]，Walter de Gruyter-Verlag，255^th edition，1986，第1840页)。

目前用于脑血管疾病的治疗主要限制在对脑局部缺血没有直接作用的措施(Schweiz.med.Wochenschr.1994，124/45；2005-2012)。该治疗的唯一目的是在局部缺血灶缘的完整区域维持足够的灌注以最大程度限制脑组织进行性梗塞。如果是适合的适应症，主要可通过血管外科手术例如壁内desobliteration或通过颅外/内旁路连接血管狭窄，尽管这些手术的危险性都相对较高。特别地，目前可行的医疗方法不允许根本治疗；相反则直接是消除症状和症候。这主要包括通过给予洋地黄甙和抗心律不齐药物确保足够的心功能、控制血压、消除代谢紊乱(主要是电介质和葡萄糖平衡)以及通过用乙酰水杨酸或肝素抗血栓形成治疗防止进一步的血栓灶，但是禁用维生素K拮抗剂型抗凝剂(香豆素)，因为增加了出血的危险。此外，还认为消除前述已知危险因素对治疗很重要。