[发明专利]新型核苷衍生物及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及由下述通式(I)表示的新型核苷衍生物，其可成药盐，和其制备方法，其中R₁为氢、磷酸根、膦酸根、烷基或酰基；R₂为烷氧基或卤素；R₃为取代或未取代的嘧啶或嘌呤碱；X为O、S、SO或SO₂，该新型核苷衍生物具有抗病毒活性，特别是抗HBV活性(抗乙型肝炎病毒活性)。

由于通式(I)的化合物具有两个或多个不对称碳原子，因而本发明由通式(I)表示的化合物可以通式(II)表示的顺式异构体或通式(III)表示的反式异构体或其混合物的形式存在。式中，R₁、R₂、R₃和X定义如前。

每一种顺式或反式异构体均可以旋光纯异构体存在，或者以混合物存在，即以外消旋混合物存在。本发明的化合物包括了所有上述异构体和其混合物。

发明背景

HBV是一种会引起人体急性或慢性病毒性肝炎，最终可能导致肝癌的致死性病毒。虽然人们已研制出了针对病毒的疫苗，但仍未能找到一种治疗剂。迄今为止，Ara-A或干扰素已部分地用于治疗乙型肝炎，但这两种治疗剂还存在许多活性和安全性方面的问题。

近年来，已有报导公开了具有抗HBV活性的核苷化合物。

例如，据报导，下述化合物具有抗HBV活性：2′，3′-二脱氧-3′-硫代胞苷[Proc.Natl.A cad.Sci.USA，88，8495(1991)]、5-氟-2′，3′-二脱氧-3′-硫代胞苷[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，8495(1991)]、2′，3′-二脱氧-β-L-5-氟胞苷[Biochem.Pharm.，47，171(1994)]和2′，3′-二脱氧-β-L-胞苷[Biochem.Pharm.，47，171(1994)]。

但是，考虑到活性和安全性，这些化合物仍需进行改进，从而人们仍希望找到更具活性且毒性更小的新型化合物。

发明详述

本发明的目的是提供一种由通式(I)表示的具有优良抗HBV活性且低毒性的新型化合物和其制备方法。

在通式(I)的本发明的化合物中，R₁为氢、磷酸根、膦酸根、烷基或酰基；R₂为烷氧基或卤素；R₃为具有天然来源的嘧啶或嘌呤碱，或碱的某些部分被改性的衍生物；X为O、S、SO或SO₂，如前定义。

通式(I)的化合物中，更优选如下的化合物：其中R₁为氢、磷酸根或膦酸根；R₂为烷氧基或卤素；R₃为下式表示的基团，X为O或S。

在上式中，R₄为氢、可具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基、卤素；R₅为氢、羟基、烷氧基、可具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基或可具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的酰基；R₆为氢、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基；R₇和R₈分别为氢、羟基、氨基或卤素。

通式(I)的化合物中，首选如下的化合物：其中R₁为氢、磷酸根或膦酸根；R₂为烷氧基或卤素；R₃为下式表示的基团，X为O或S。

在上式中，R₉为氢、甲基、羟甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、环丙基、乙烯基、2-溴乙烯基、氟、氯、溴或碘；R₁₀为氢、甲基、乙基、羟基、甲氧基或C₁-C₁₆酰基；R₁₁为氢、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基；R₁₂和R₁₃分别为氢、羟基、氨基、氟、氯、溴或碘。

本发明式(I)的化合物可通过核酸化学领域中公知的常规方法制备，如下所述。(方法A)