[发明专利]喜树碱衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一类具有强化了抗癌活性的新型喜树碱衍生物。更为特殊地是本发明涉及一类由氨基烷氧基或羟基烷氧基喜树碱化合物经由氨基酸或肽与带有羧基的多糖结合而制得的新型喜树碱衍生物及制备该化合物的方法。本发明的喜树碱衍生物可选择性地并以大量给药至病人的靶区域内，因此它们可以在病人的期望区域显示出期望的药理活性。所以，喜树碱化合物的抗肿瘤活性被极大地加强且它们的副作用可被降低，因此本发明的喜树碱衍生物为极有用的药物。

以前的技术

喜树碱为一种植物生物碱具有下列的结构：同时已知它具有抗白血病和抗肿瘤活性，喜树碱衍生物之一盐酸艾诺特康(irinotecan){CPT-11,7-乙基-10-[4-(哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧喜树碱}已经投放市场。然而，CPT-11在临床应用中显示强的抗肿瘤活性的同时也象其他抗肿瘤药一样显示严重的毒性，因此CPT-11已被限制了其治疗用途[参见Cancer and Chemotherapy,Vol.21,P 709(1994)]。

已经合成了各种喜树碱类化合物并报道这些喜树碱化合物具有抗肿瘤活性(日本专利申请(公开)号279891/1989,222048/1993,87746/1994,228141/1994，和日本专利申请(特许)号503505/1992,502017/1992)。

另一方面，为了增强抗肿瘤活性，同时也尽可能地降低其副作用，也曾研究了这些具有严重副作用的化合物的给药系统，以这种给药系统可以将需要量的药物选择性地投到靶组织。特别是在癌症的化学治疗中肿瘤细胞与正常细胞之间对抗癌药的敏感性没有明显的差别是一个严重的问题，同时对抗癌药物的靶向给药系统已进行了许多研究以便使抗癌药物选择性地投向荷癌区域，例如阿霉素-多糖复合物(WO 94/19376)，包封脂质体的阿霉素(Enhancement of effects of anticancer agents and targetingtherapy.p.227(1987),Science Forum Ltd.出版)，葡聚糖结合的丝裂霉素(Enhancement of effects of anticancer agents and targetingtherapy p.278(1987),Science Forum Ltd.出版)。

如以上的解释，喜树碱类化合物具有优良的抗肿瘤活性并为很有用的药物，但它们在临床应用中因为它们的严重副作用而被严格地限制了。因此，希望开发一类新的喜树碱衍生物将喜树碱化合物的优良药理活性恰当地保留但抑制其不希望的严重副作用。

在上述情况下，本发明人应用上述的药物给药系统进行了广泛的研究为了得到没有通常的喜树碱类化合物的缺点的优良喜树碱衍生物，最后发现具有期望的药理效用的新型喜树碱衍生物可由带有反应基团的喜树碱化合物经由氨基酸或肽与带有羧基的多糖结合而得到，并完成了本发明。

本发明的简要描述

本发明的一个目的是提供一类具有强化了抗肿瘤活性和低副作用的包含喜树碱化合物[Ⅰ]经由氨基酸或肽结合于带羧基多糖的新型喜树碱衍生物。

本发明的另一目的为提供制备这些喜树碱衍生物的方法。

本发明的详细描述

本发明的化合物是包含可用结构式[Ⅰ]代表的具有氨基烷氧基或羟基烷氧基喜树碱化合物的喜树碱衍生物。其中R¹,R²,R³,R⁴和R⁵为

(A)在R¹,R²,R³,R⁴和R⁵之中两个相邻的基团彼此结合形成亚烷基，或两者均为氢原子，同时R¹,R²,R³,R⁴和R⁵剩余的三个基团中有一个是具有-X_n-Alk_m-R⁶的基团，其余两个基团是氢原子，烷基或卤原子，或者