[发明专利]3-羟基-2-氨基苯甲酸的新的衍生物，其制备方法及用途

说明书

3-羟基-2-氨基苯甲酸的新的衍生物，其制备方法及用途

本发明涉及3-羟基-2-氨基苯甲酸，3-HANA，的新的衍生物，其制备方法、新的药物组合物以及将其用于抑制3-羟基-2-氨基苯甲酸盐氧合酶、3-HAO的用途，该酶导致内源神经毒素喹啉酸、QUIN的产生。

3-HAO为色氨酸降解代谢途径中的酶，该酶造成了3-羟基-2-氨基苯甲酸向喹啉酸的转化。QUIN及其生物合成酶3-HAO在啮齿动物以及在人脑组织中中均已被发现。QUIN通过N-甲基-O-天冬氨酸盐（NMDA）受体作用，是一种有效的外毒素，并且近来已以其做为在神经变性紊乱中的一种病原体这一假想角色得到注意，上述神经变质紊乱的例子有：亨廷顿舞蹈症、中风/大脑局部缺血、缺氧、早老性痴呆症及AIDS痴呆综合症。3-HAO活性抑制剂对于可归因于喹啉酸过剩的疾病具有显而易见的治疗价值。

4-卤代基质类似物做为3-HAO活性抑制剂已被描述。1980年，由Parli  CJ，Krieter  P和Schmedt  B在“6-氯色氨酸新陈代谢为4-氯-3-羟基-2-氨基苯甲酸：一种3-羟基-2-氨基苯甲酸氧化酶的有效抑制剂”，（Arch  Biochem  and  Biophys  203，161-166页，1980）中披露：为6-氯色氨酸的一种代谢产物的4-氯-3-羟基-2-氨基苯甲酸，是老鼠及豚鼠的肝脏和肾脏中的3-HAO的一种有效抑制剂。此后，Heyes  MP，Hutto  B和Markey  SP.在“4-氯-3-羟基-2-氨基苯甲酸盐抑制脑3-羟基-2-氨基苯甲酸盐氧化酶“（Neurochem  Int13，405-408页，1988）中证实4-氯-3-羟基-2-氨基苯甲酸同样是老鼠脑3-HAO的一种抑制剂。1989年，Todd  WP，Carpenter  BK和Schwarcz  R在“4-卤代-3-羟基-2-氨基苯甲酸盐的制备及其在老鼠和人脑组织中对3-烃基-2-氨基苯甲酸盐氧合酶活性抑制的证实”（Prep  Biochcm  19，155-165页，1989）中表明4-氟、4-氯及4-溴-3-羟基-2-氨基苯甲酸对在老鼠体内及人脑内的3-HAO具有非常相近的阻碍效力。

本发明涉及能够抑制酶3-HAO的化合物，这些化合物的IC₅₀值高于现有技术的化合物。

因而本发明是关于通式Ⅰ的化合物或其药物可接受的盐：

其中，R¹和R²为相同或不同并选自H和烷基;及X和Y为相同或不同的并选自烷氧基、烷基、烷基硫代、氟烷基、卤素、羟基、腈、OCF₃和SCF₃。

本发明的另一个目的是制备式Ⅰ化合物的方法，该方法通过：

A）如果R¹和R²为相同的或不同的并选自H和烷基，Y选自Cl，Br和I，X选自烷氧基、烷基、烷基硫代、氟烷基、卤素、腈、OCF₃和SCF₃;

卤化式Ⅱ化合物：

其中R¹，R²和X如上A）中定义，或

B）如果R¹和R²为H，X和Y为相同或不同的并选自烷氧基、烷基、烷基硫代、氟烷基、卤素、羟基、腈、OCF₃和SCF₃;

除去式Ⅲ化合物保护基

其中R¹，R²，X和Y如上B）中定义，且PG为保护基，或

C）如果R¹和R²为H，X和Y为相同的或不同的并选自烷氧基、烷基、烷基硫代、氟烷基、卤素、羟基、腈、OCF₃和SCF₃;

还原式Ⅳ化合物

其中X和Y如上C）中定义，或

D）如果R¹和R²为相同的或不同的并选自H和烷基，X为氯，溴或碘和Y为选自烷氧基、烷基、氟烷基和卤素;

卤化式Ⅴ化合物

其中R¹、R²和Y如上D）中定义，或