[其他]苯氧基乙酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及苯氧基乙酸衍生物及其制备方法。更具体地说，本发明涉及由以下一般式表示的苯氧基乙酸衍生物，或者它们的盐，

式中，A为取代或者未取代的5-吡唑基，

R¹为氢原子或者低级烷基，

R²为氢原子或者低级链烯基，

X为卤素原子，

Z为氧原子或者亚甲基。

公知的利尿剂包含噻嗪类利尿剂，例如氯噻嗪或双氢氯噻嗪和袢性利尿剂，例如利尿磺胺或者利尿酸。这些利尿剂均用于通过抑制肾小管重吸收水和电解质来增加尿量和电解质排泄。然而，这些公知的利尿剂并不令人满意，因为它们易引起血尿酸过多，这往往会导致由于尿酸在活体组织中沉积而引起的间质性肾炎或者痛风。故而，人们业已着手研制不仅可促进水和电解质而且可促进尿酸排泄的利尿剂。

我们发现了苯氧基乙酸衍生物（Ⅰ）及其盐具有有效的利尿、排盐利尿以及促尿酸尿的作用。例如，当通过给喝过盐水的耗子服用其羧甲基纤维素溶液（用量：100毫克/公斤）检验试验化合物对尿量的影响时，试验表明与耗子的对照组相比，尿量中[2，3-二氯-4-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸、[2，3-二氯-4-（1-甲氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸、[2，3-二氯-4-（1-乙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸以及[2，3-二氯-4-（1-异丙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸中的每一种均增加100%以上。而且，与耗子的对照组相比，给所说的喝过盐水的耗子口服[6-烯丙基-2，3-二氯-4-（1-甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸或者｛2，3-二氯-4-[1-（1-甲基-5-吡唑基）乙烯基]苯氧基｝乙酸，尿酸的排泄增加100%以上。

本发明的化合物的实例均含有由一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A为5-吡唑基或者取代的5-吡唑基;R¹为氢原子或者低级烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基;R²为氢原子或者低级链烯基，如乙烯基、丙烯基或丁烯基;X为卤素原子，如氯、溴或碘;Z为氧原子或者亚甲基。

当A为取代的5-吡唑基时，这种取代的5-吡唑基的实例均包括具有至少选自卤素原子，如氯或溴;烷基（C_1-10），如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或戊基;环烷基（C_3-8），如环戊基或环己基;芳基，如苯基;芳基-低级烷基，如苯甲基或苯乙基;低级烷氧基-低级烷基，如甲氧基甲基或乙氧基甲基;低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，如甲氧基甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基;二（低级烷基）氨基-低级烷基，如二甲氨基甲基或二甲氨基乙基;低级链烷酰基，如乙酰基或丙酰基;芳基羰基，如苯甲酰基;低级烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基;以及二或三苯基-低级烷基，如二苯甲基或三苯甲基的一个取代基。

在本发明的化合物之中，优先采用的亚属是以一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A为5-吡唑基或者具有至少选自卤素原子，烷基（C_1-10），环烷基（C_3-8），苯基，苯基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基以及二（低级烷基）氨基-低级烷基的一个取代基的5-吡唑基;R¹为氢原子或者低级烷基;R²为氢原子或者烯丙基（＝2-丙烯基）;X为氯原子;Z为氧原子或者亚甲基。

另外的优先采用的亚属是以一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A为5-吡唑基，1-低级烷基-5-吡唑基，1-低级烷基-4-卤代-5-吡唑基，1-环烷基（C_3-8）-5-吡唑基，1-苯基-5-吡唑基，1-（苯基-低级烷基）-5-吡唑基，1-（低级烷氧基-低级烷基）-5-吡唑基，1-（低级烷氧基-低级烷氢基-低级烷基）-5-吡唑基或者1-[二（低级烷基）氨基-低级烷基）-5-吡唑基;R¹为氢原子或者低级烷基;R²为氢原子或者烯丙基;X为氯原子;Z为氧原子或者亚甲基。

其他的优先采用的亚属是以一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A为1-低级烷基-5-吡唑基，1-低级烷基-4-卤代-5-吡唑基或者1-（低级烷氧基-低级烷基）-5-吡唑基;R¹为氢原子;R²为氢原子或者烯丙基;x为氯原子;Z为氧原子或者亚甲基。

本发明的苯氧基乙酸衍生物（Ⅰ）或者其盐可以用分步或者以下的步骤制备：

（A-Ⅰ）使由以下一般式表的酚化合物