[发明专利]四环螺旋乙内酰脲的制备方法

说明书

本发明是关于新的生物活性的四环螺旋-乙内酰脲衍生物和它的制造方法以及含有该新化合物的药品组合物。

本发明中的新化合物是一种醛糖还原酶的有效抑制剂，并可应用于治疗糖尿病的并发症上，从而，本发明也是关于一种治疗慢性糖尿病的方法。

在过去，为了得到新的和更有效的口服抗糖尿病剂，作了种种的尝试，一般来讲，这些工作包括有新的有机化合物的合成，特别是磺酰脲，并测定了口服后，对实际降低血糖的能力，然而，对于这些有机化合物在防止或减轻慢性糖尿病并发症的效果上还了解的甚少，如糖尿病的白内障，神经病和视网膜病等。在美国专利NO3，821，383号上公开了用于治疗这些病的醛糖还原酶抑制剂，如1，3-二氧代-1H-苯基（d，e）-异喹啉-2（3H）-乙酸和它的衍生物。

这些醛糖还原酶抑制剂的功能是通过抑制酶的醛糖还原酶的活性来实现的，它基本上可以起到在人体或其他的物体中，调节醛糖如葡萄糖和半乳糖转变为其他相应的多元醇如山梨醇、半乳糖醇的还原作用。这样，就防止和降低了半乳糖血的患者的晶体状体中有害的半乳糖醇的积累和在各种糖尿病患者的晶状体，末稍神经索和肾上的有害的山梨醇的积累。从而，这些化合物作为醛糖抑制剂对于控制某些慢性糖尿并发症，包括眼睛上的疾病是有着治疗价值的，因为在眼的晶体中由于多羟基化合物的存在，随着晶体透明度的消失会导致白内障的形成。

美国专利NO4，130，714公开了某些右旋的螺-乙内酰脲化合物，在治疗中，作为醛糖还原酶抑制剂来控制在糖尿病人中所产生的并发症是特别有效的。所说的化合物是具有下结构式的不对称的螺-乙内酰脲的右旋形式，

和它的带有适合药理的阳离子的碱盐，其中Y是氧或硫，代表性的化合物如美国专利NO4，130，374中所描述的，分别为d-6-氟-螺-（色满-4，4′-咪唑啶）-2′，5-二酮和d-6′-氟-螺-[咪唑啶-4，4′-硫代色满]-2，5-二酮，这两种特殊化合物在它们的醛糖还原酶抑制活性方面上都是极其有效的，此外，在降低糖尿病患者坐骨神经和晶状体的山梨醇的含量和降低半乳糖血患者晶状体的葡萄糖食量到非常有效的程序。

美国专利NO4，193，996也叙述了螺-喹啉乙内酰脲作为治疗剂用于防止或减轻慢性糖尿病并发症上是有效的，所说的乙内酰脲化合物的化学式为：

和它适于药理的添加盐，其中的n是1或2;R₁R₃和R₄是一个氢;而R₁和R₂各是从氢，氯，溴，氟，1到3个碳原子的烷基和1到3个碳原子的烷氧基中选择出来的。

美国专利NO.4，235，911公开了某些四氢喹啉螺-乙内酰脲化合物，当使用它们作为醛糖还原酶抑制剂时控制某些在糖尿病患者引起的慢性并发症也是有效的。这些化合物的化学式如下：

和它适于药理的酸性添加盐，其中X是氢而X′是氢，低碳烷氧基，氟，氯，溴或苯基;X和X′当它们分开时，每一个可以是低的烷氧基，氯或苯基，而当它们在一起时在-OCH₂（CH₂）_nO-其中的n是零或1，而R是氢或低碳数烷基，但是当X′是氢时，R永远不是氢。

我们发现了某些新从四环螺-乙内酰脲衍生物，它们是非常有效的醛糖还原酶抑制剂，并可以治疗糖尿病的并发症。

按照本发明，提供了具有以下一般式的生物活性螺乙内酰脲衍生物：

和它可适于药理的酸性添加盐，其中X是氢，氟，氯或甲基;而R是氢，（C₁-C₉）烷基，（C₂-C₉）烯羟基，（C₅-C₇）环烷基，苯甲基，4-羟基苄基，吡啶基，

苯基或置换的苯基，其中取代基为氯、氟，溴，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，-COCH₃，-N（CH₃）₂，-SCH₃，-SOCH₃，-SO₂CH₃，-COOH，-CONH₂，-COOCH₃或-CONAIK，其中AIK是具有1到6个碳原子的低碳烷基。

特别适宜的化合物是其中X是氯的化学式（1）化合物。